Невирапин

противовирусные средства прямого действия; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ: J05AG01

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку, у женщин, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов, невирапин показан и может применяться у матери в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов.

• гиперчувствительность к невирапину и другим компонентам препарата; • невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного приемом препарата; • тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не снизится устойчиво до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы); • невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени; • во время приема невирапина не должны применяться растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта; • невирапин не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром; а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира); • детский возраст до 16 лет или вес менее 50 кг, или площадь поверхности тела менее 1,25 квадратного метра; • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Внутрь. Невирапин должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ инфекции. Препарат должен приниматься только в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. Таблетки следует принимать с водой, не ломать и не разжевывать. Невирапин можно принимать независимо от приема пищи. Суммарная суточная доза у любого пациента не должна превышать 400 мг. Лечение ВИЧ-инфекции Взрослые и дети от 16 лет с массой тела более 50 кг или с площадью поверхности тела (ППТ по 2 формуле Мостеллера) более 1,25 м 2 Рекомендуемая доза невирапина составляет 200 мг в течение первых 14 дней лечения (показано, что использование такого вводного периода уменьшает частоту появления сыпи), с последующим переходом на прием таблеток 200 мг два раза в день в комбинации с не менее чем двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. Пропуск приема препарата Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента пропуска прошло не более 8 часов, следует принять пропущенную дозу как можно скорее. Если с момента пропуска очередной дозы прошло более 8 часов, пациенту следует принять только следующую дозу в обычное время. Если в этом периоде развивается кожная сыпь, то следует немедленно обратиться к врачу за консультацией и не повышать дозу. Дети Детям до 16-ти лет с массой тела менее 50 кг или площадью поверхности тела менее 1,25 м 2 (ППТ по формуле Мостеллера) рекомендуется использовать суспензию для перорального применения. Формула Mosteller: Общие рекомендации Пациентам, у которых в течение начального 14-дневного вводного периода приема препарата в дозе 200 мг в день появилась кожная сыпь, не должны увеличивать дозу невирапина до исчезновения сыпи. Появление сыпи при приеме невирапина всегда требует пристального наблюдения. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту следует своевременно подобрать альтернативную терапию, в связи с риском развития устойчивости на фоне применения недостаточных доз препарата. Пациенты, прервавшие прием препарата на срок более 7 дней, должны начинать терапию снова с двухнедельного вводного периода по 200 мг один раз в день. Предупреждение передачи ВИЧ-1 от матери ребенку Для предупреждения вертикальной передачи инфекции ВИЧ-1 во время родов, беременная женщина должна получить однократно одну таблетку 200 мг как можно быстрее после начала родов. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились. Нарушения функции почек Пациентам с нарушением функции почек, требующим проведения гемодиализа (клиренс креатинина < 20 мл/мин), рекомендуется дополнительный прием 200 мг препарата после каждой процедуры гемодиализа. Пациентам, клиренс креатинина у которых более 20 мл/мин, не требуется коррекции дозы невирапина. Нарушения функции печени Применение невирапина противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение в целях регистрации нежелательных реакций.

Наиболее часто описываемыми нежелательными реакциями на фоне терапии невирапином во всех клинических исследованиях были сыпь, аллергические реакции, гепатит, изменение функциональных печеночных проб, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, лихорадка, головная боль и миалгия. По данным пострегистрационного наблюдения наиболее серьезными нежелательными реакциями были: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, характеризующимися сыпью с такими общими симптомами, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также вовлечение внутренних органов, а именно развитие гепатита, панкреатита, эозинофилии, гранулоцитопении и нарушение функции почек. Первые 18 недель терапии являются критическими и требуют тщательного наблюдения. Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто – гранулоцитопения; Нечасто – анемия. Нарушения со стороны иммунной системы Часто – гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу); Нечасто – анафилактическая реакция; Редко – эозинофилия и системные проявления. Нарушения со стороны нервной системы Часто – головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто – тошнота, рвота, боль в животе, диарея. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто – гепатит (включая тяжелую угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9 %), Нечасто – желтуха; Редко – фульминантный гепатит (возможен летальный исход). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто – сыпь (12,5 %); Нечасто – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход) (0,2 %), ангионевротический отек, крапивница. Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани Нечасто – артралгия, миалгия; Редко – рабдомиолиз (у пациентов, у которых при приеме невирапина наблюдались реакции со стороны кожи и печени). Общие нарушения и реакции в месте введения Часто – лихорадка, утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные Часто – повышение активности функциональных проб печени (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, трансаминаз; гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), печеночных ферментов; гипертрансаминаземия); Нечасто – гипофосфатемия, повышение артериального давления.

У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, так как невирапин может снижать их концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в постменопаузальный период во время лечения невирапином необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии. Установлена безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, при применении дозы 200 мг однократно матерью во время родов. Данные, полученные у беременных женщин во время I, II, III-го триместров (в соответствии с данными US Antiretroviral Pregnancy Registry), указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода. Специальных и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1- инфицированных беременных женщин до сих пор не проводилось. Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода. Беременность В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1- инфицированных женщин период полувыведения невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг, удлиняется (до 60–70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ±1,5 л/ч) в зависимости от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ±0,19. Лактация ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ. Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны прекратить грудное вскармливание. Фертильность В исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных, наблюдалось снижение фертильности у крыс.

Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450 печени (CYP3A, CYP2B) и может приводить к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются изоферментами CYP3A или CYP2B. Поэтому, если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью изофермента CYP3A или CYB2B, начинается лечение невирапином, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата. Максимальная индукция наблюдается в течение 2–4 недель после начала терапии. При одновременном назначении с невирапином концентрации в плазме лекарственных препаратов, которые метаболизируются также посредством цитохрома Р450. могут снижаться. Прием пищи, антацидов или лекарственных средств, в составе которых имеется щелочной буфер, не влияют на абсорбцию невирапина. Данные о взаимодействии представлены в виде геометрического среднего значения с 90 % доверительным интервалом, независимо от времени получения этих данных. НО = не определялось, ↑ = повышенный, ↓ = сниженный, ↔ = нет воздействия. Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению Противоинфекционные Антиретровирусные препараты НИОТ (Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) Диданозин 100 – 150 мг 2 раза в день Диданозин AUC ↔ 1,08 (0,92–1,27) Сmin диданозина не определима (НО) Cmax диданозина ↔ 0,98 (0,79–1,21) Невирапин и диданозин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы Эмтрицитабин Эмтрицитабин не является ингибитором фермента CYP 450 у человека Невирапин и эмтрицитабин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы Абакавир Абакавир не угнетает изоформы цитохрома P 450 в микросомах печени человека Невирапин и абакавир могут быть назначены одновременно без коррекции дозы Ламивудин 150 мг 2 раза в день Изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина не происходит Невирапин и ламивудин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы Ставудин 30/40 мг Ставудин AUC ↔ 0,96 Невирапин и ставудин могут быть Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению 2 раза в день (0,89–1,03) Сmin ставудина, НО Cmax ставудина ↔ 0,94 (0,86–1,03) Невирапин: в сравнении с ретроспективными данными контроля уровни остаются неизменными назначены одновременно без коррекции дозы Тенофовир 300 мг ежедневно При одновременном назначении с невирапином уровни тенофовира в плазме остаются неизменными. Невирапин и тенофовир могут быть назначены одновременно без коррекции дозы Зидовудин 100–200 мг 3 раза в день Зидовудин AUC ↓ 0,72 (0,60–0,96) Сmin зидовудина, НО Cmax зидовудина ↓ 0,70 (0,49–1,04) Невирапин: зидовудин не оказывает влияния на его фармакокинетику Невирапин и зидовудин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. На фоне приема зидовудина часто развивается гранулоцитопения, поэтому у таких пациентов следует проводить тщательный контроль гематологических показателей. ННИОТ Эфавиренз 600 мг ежедневно Эфавиренз AUC ↓ 0,72 (0,66–0,86) Сmin эфавиренза ↓ 0,68 (0,65 – 0,81) Cmax эфавиренза ↓ 0,88 (0,77–1,01) Одновременное назначение эфавиренза и невирапина не рекомендуется в связи с усилением токсических эффектов и отсутствием улучшения эффективности по сравнению с назначением только ННИОТ. Делавирдин Взаимодействие не изучалось. Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется Этравирин Одновременный прием этравирина и невирапина может вызывать значительное снижение в плазме концентраций этравирина и потерю его терапевтического эффекта. Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется Рилпивирин Взаимодействие не изучалось. Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется ИП (Ингибиторы протеазы) Атазанавир/ритонавир 300/100 мг ежедневно 400/100 мг ежедневно Атазанавир/ритонавир 300/100 мг: Атазанавир/ритонавир AUC ↓ 0,58 (0,48–0,71) Сmin ↓ 0,28 (0,20–0,40) Сmax ↓ 0,72 (0,60–0,86) Атазанавир/ритонавир 400/100 мг: Атазанавир/ритонавир AUC ↓ 0,81 (0,65–1,02) Сmin ↓ 0,41 (0,27–0,60) Сmax ↔ 1,02 (0,85–1,24) (в сравнении с 300/100 мг без невирапина) Невирапин AUC ↑ 1,25 (1,17–1,34) Сmin ↑ 1,32 (1,22–1,43) Сmax↑ 1,17 (1,09–1,25) Одновременное назначение атазанавира/ритонавира и невирапина не рекомендуется. Дарунавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в день Дарунавир AUC ↑ 1,24 (0,97–1,57) Сmin ↔ 1,02 (0,79–1,32) Дарунавир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению Сmax ↑ 1,40 (1,14–1,73) Невирапин AUC ↑ 1,27 (1,12–1,44) Сmin ↑ 1,47 (1,20–1,82) Сmax↑ 1,18 (1,02–1,37) Фосампренавир 1400 мг 2 раза в день Ампренавир AUC ↓ 0,67 (0,55–0,80) Сmin ↓ 0,65 (0,49–0,85) Сmax ↓ 0,75 (0,63–0,89) Невирапин AUC ↑ 1,29 (1,19–1,40) Сmin ↑ 1,34 (1,21–1,49) Сmax↑ 1,25 (1,14–1,37) Одновременное назначение фосампренавира и невирапина не рекомендуется, если фосампренавир назначается без ритонавира Фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 раза в день Ампренавир AUC ↔ 0,89 (0,77–1,03) Сmin ↓ 0,81 (0,69–0,96) Сmax ↔ 0,97 (0,85–1,10) Невирапин AUC ↑ 1,14 (1,05–1,24) Сmin ↑ 1,22 (1,10–1,35) Сmax↑ 1,13 (1,03–1,24) Фосампренавир/ритонавир и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы. Лопинавир/ритонавир (капсулы) 400/100 мг 2 раза в день Взрослые: Лопинавир AUC ↓ 0,73 (0,53–0,98) Сmin ↓ 0,54 (0,28–0,74) Сmax ↓ 0,81 (0,62–0,95) При одновременном назначении с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (4 капсулы) или 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг каждая) два раза в день во время еды. При одновременном назначении с лопинавиром коррекции дозы невирапина не требуется. Лопинавир/ритонавир (раствор для перорального приема) 300/75 мг/м 2 2 раза в день Дети: Лопинавир AUC ↓ 0,78 (0,56–1,09) Сmin ↓ 0,45 (0,25–0,82) Сmax ↓ 0,86 (0,64–1,16) При одновременном применении с невирапином у детей следует решить вопрос об увеличении дозы лопинавира/ритонавира до 300/75 мг/м 2 два раза в день, особенно если есть подозрения на снижение чувствительности к лопинавиру/ритонавиру. Ритонавир 600 мг 2 раза в день Ритонавир AUC ↔ 0,92 (0,79–1,07) Сmin ↔ 0,93 (0,76–1,14) Сmax ↔ 0,93 (0,78–1,07) Невирапин: одновременное назначение ритонавира не ведет к каким-либо клинически значимым изменениям уровней невирапина в плазме. Невирапин и ритонавир можно назначать одновременно без коррекции дозы Саквинавир/ритонавир Имеющиеся ограниченные данные о применении мягких гелевых капсул саквинавира, усиленных ритонавиром, не свидетельствуют о каком-либо клинически значимом взаимодействии саквинавира, усиленного ритонавиром, и невирапина Саквинавир/ритонавир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. Типранавир/ритонавир 500/200 мг 2 раза в день Никаких специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось. Ограниченные данные, Типранавир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению полученные в исследовании фазы IIа у пациентов, инфицированных ВИЧ, показали клинически не значимое 20 % снижение Cmin типранавира. Ингибиторы слияния/проникновения Энфувиртид В связи с особенностями путей метаболизма никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и невирапином не ожидается. Энфувиртид и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. Маравирок 300 мг ежедневно Маравирок AUC ↔ 1,01 (0,6–1,55) Сmin, НО Сmax ↔ 1,54 (0,94–2,52) по сравнению с ранее известными данными контроля. Концентрации невирапина не измерялись, никакого воздействия не ожидается. Маравирок и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. Ингибиторы интегразы Элвитегравир/кобицистат Взаимодействие не изучалось. Кобицистат, ингибитор цитохрома Р450 3А, выраженно угнетает печеночные ферменты, а также другие пути метаболизма. Поэтому при одновременном назначении вероятно изменение уровней в плазме кобицистата и невирапина. Одновременное назначение невирапина и комбинации элвитегравира и кобицистата не рекомендуется. Ралтегравир 400 мг 2 раза в день Нет доступных клинических данных. В связи с особенностями путей метаболизма ралтегравира никаких взаимодействий не ожидается. Ралтегравир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. Антибиотики Кларитромицин 500 мг 2 раза в день Кларитромицин AUC ↓ 0,69 (0,62–0,76) Сmin ↓ 0,44 (0,30–0,64) Сmax ↓ 0,77 (0,69–0,86) Метаболит кларитромицина 14-ОН AUC ↑ 1,42 (1,16–1,73) Сmin ↔ 0 (0,68–1,49) Сmax ↑ 1,47 (1,21–1,80) Невирапин AUC ↑ 1,26 Сmin ↑ 1,28 Сmax↑ 1,24 По сравнению с имеющимися данными исторического контроля. Концентрации кларитромицина значительно снижались, концентрации метаболита 14-ОН значительно повышались. Поскольку действие активного метаболита кларитромицина на Mycobacterium avium-intracellulare complex было снижено, общая активность в отношении патогенов может изменяться. Следует рассмотреть применение альтернативных препаратов, таких как азитромицин. Рекомендуется проводить тщательный контроль изменений со стороны печени. Рифабутин 150 или 300 мг ежедневно Рифабутин AUC ↑ 1,17 (0,98–1,40) Сmin ↔ 1,07 (0,84–1,37) Сmax ↑ 1,28 (1,09–1,51) Метаболит 25-О- дезацетилрифабутин AUC ↑ 1,24 (0,84–1,84) Сmin ↑ 1,22 (0,86–1,74) Сmax ↑ 1,29 (0,98–1,68) Никакого значимого влияния на фармакокинетические параметры рифабутина и невирапина не наблюдалось. Рифабутин и невирапин могут назначаться одновременно без коррекции дозы. Однако, в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью, у некоторых Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению Сообщалось о клинически незначимом увеличении кажущегося клиренса невирапина (на 9 %) по сравнению с известными ранее данными. пациентов может иметь место усиление действия рифабутина, что может привести к повышению риска развития токсических эффектов рифабутина. Поэтому при одновременном назначении следует проявлять осторожность. Рифампицин 600 мг ежедневно Рифампицин AUC ↔ 1,11 (0,96–1,28) Сmin, НО Сmax ↔ 1,06 (0,91–1,22) Невирапин AUC ↓ 0,42 Сmin ↓ 0,32 Сmax ↓ 0,50 по сравнению с известными ранее данными контроля. Одновременное назначение рифампицина и невирапина не рекомендуется. Для лечения пациентов с туберкулезной инфекцией следует рассмотреть применение рифабутина вместо рифампицина. Противогрибковые препараты Флуконазол 200 мг ежедневно Флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88–1,01) Сmin ↔ 0,93 (0,86–1,01) Сmax ↔ 0,92 (0,85–0,99) Невирапин: воздействие: ↑100 % по сравнению с ранее известными данными, когда назначался только один невирапин. Риск усиления действия невирапина. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Итраконазол 200 мг ежедневно Итраконазол AUC ↓ 0,39 Сmin ↓ 0,13 Сmax ↓ 0,62 Невирапин: существенного отличия параметров фармакокинетики невирапина не было. При одновременном назначении этих двух препаратов следует рассматривать возможность увеличения дозы итраконазола. Кетоконазол 400 мг ежедневно Кетоконазол AUC ↓ 0,28 (0,20–0,40) Сmin, НО Сmax ↓ 0,56 (0,42–0,73) Невирапин: уровни в плазме: ↑ 1,15–1,28 по сравнению с известными ранее данными контроля. Одновременное назначение кетоконазола и невирапина не рекомендуется. Противовирусные препараты для лечения хронических гепатитов В и С Адефовир Результаты in vitro исследований показали слабый антагонизм невирапина и адефовира. Это не было подтверждено клиническими исследованиями, и снижения эффективности не ожидается. Адефовир не влияет на обычные изоформы CYP, которые, как известно, участвуют в метаболизме лекарственных средств у человека, и выводится почками. Клинически значимого лекарственного взаимодействия не ожидается. Адефовир и невирапин могут быть назначены одновременно без коррекции дозы. Боцепревир Боцепревир частично метаболизируется ферментом CYP3А4/5. Одновременное назначение с препаратами, которые активируют или угнетают изофермент CYP3А4/5, может увеличивать или уменьшать Одновременное назначение боцепревира и невирапина не рекомендуется. Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендац

Первые 18 недель терапии невирапином являются критическими и требуют тщательного наблюдения за пациентами для выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) и серьезной печеночной/почечной недостаточности. Наибольший риск развития реакций со стороны печени и кожи приходится на первые 6 недель терапии. Также следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу ВИЧ-1. Клинические биохимические тесты, включая функциональные печеночные пробы, следует проводить до начала терапии невирапином и через определенные промежутки времени во время терапии – каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, на третий месяц терапии и затем регулярно. Контроль печеночных проб следует проводить, если у пациента имеются симптомы или признаки гепатита и/или гиперчувствительности. Если активность ферментов ACT или АЛТ выше более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. Невирапин нельзя назначать пациентам с повышением активности ACT или АЛТ в более чем 5 раз от верхней границы нормы до стабилизации исходных значений ACT или АЛТ до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы. Заболевания печени Невирапин не должен применяться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Все пациенты, а особенно с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести должны находиться под тщательным контролем для своевременного выявления токсических реакций, т.к. риск появления каких-либо реакций со стороны печени сохраняется и по прошествии первых 18 недель терапии, поэтому мониторинг следует продолжать с частыми интервалами. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска тяжелых и жизнеугрожающих нежелательных явлений со стороны гепатобилиарной системы. В случае одновременного применения противовирусных препаратов для лечения вирусного гепатита В или С, следует руководствоваться информацией инструкций по применению этих препаратов. У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов. Принадлежность к женскому полу и/или повышение количества CD4 клеток (>250/мм 3 у взрослых женщин и 400/мм 3 у взрослых мужчин) в начале терапии невирапином ассоциированы с более высоким риском нежелательных реакций со стороны печени, если в плазме пациента определяется рибонуклеиновая кислота (РНК) ВИЧ, т.е. концентрация >50 копий/мл в начале терапии невирапином. Вследствие возможного развития тяжелых и жизнеугрожающих гепатотоксических реакций, терапию невирапином не следует начинать у взрослых женщин с количеством CD4 клеток более 250 в 1 мл 3 или взрослых мужчин с количеством CD4 клеток более 400 в 1 мм 3 , у которых в плазме определяется РНК ВИЧ-1, если польза не превышает риск. Рабдомиолиз: в редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз. Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с установленными факторами риска, прогрессированием ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота развитии неизвестна. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении ломоты и боли в суставах или затруднениях при движении. Реакции со стороны кожи Невирапин должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождавшейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах и мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакции гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами поражения внутренних органов, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и нарушение функции почек, а также в случае других изменений внутренних органов. Пациентов необходимо информировать, что основным проявлением токсичности препарата невирапин является сыпь. Должен использоваться вводный начальный период лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом препарата, возникает в первые шесть недель терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального вводного периода лечения, дозу препарата не следует повышать до двух раз в день до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту времени следует разработать другой режим. В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз. Показано, что одновременное применение преднизолона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может увеличивать частоту дерматологических реакций в течение первых 6 недель терапии. К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относиться нарушение рекомендаций о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение вводного начального периода лечения. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в случае терапии, не содержащей невирапин. Гранулоцитопения Пациенты, получающие невирапин в комбинации с зидовудином особенно в педиатрии, пациенты, получающие высокие дозы зидовудина и пациенты с низким резервом костного мозга, в частности, ВИЧ-инфицированные, имеют повышенный риск развития гранулоцитопении. У таких пациентов следует периодически осуществлять мониторинг показателей крови. Реакции со стороны печени Необходимо проинформировать пациента о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности препарата невирапин. Пациентам, у которых отмечаются признаки или симптомы гепатита, следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку показателей функции печени. При использовании многократных доз препарата невирапин с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях гепатотоксичности, в том числе о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени. Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для применения препарата и поэтому категорически не рекомендуется. Высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии (в том числе и во время терапии, включающей невирапин) отмечается при исходном увеличении активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, и/или при наличии гепатита В и/или С. Контроль состояния печени Бессимптомное повышение активности ферментов печени и ГГТ описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения невирапина. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской консультацией в таких случаях. В случае повышения активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACТ или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). Если активность ферментов ACT или АЛТ повышается более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно отменен. Если активность ферментов ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям и, если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, или общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение препарата невирапин может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное назначение препарата невирапин должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 400 мг/день. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен. В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета активности ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином. Вес и метаболические параметры На фоне проводимой антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных, свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь информацией рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы, что может приводить, к развитию серьезных клинических состояний или ухудшать симптомы заболевания. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусные ретиниты, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы должны выявляться, и при необходимости должно быть начато лечение. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации: однако описываемое время до их начала очень вариабельно и эти явления могут

Симптомы Специфического антидота при передозировке невирапином нет. При передозировке невирапином (прием от 800 до 6000 мг в день в течение до 15 дней) наблюдались следующие симптомы: отёки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз и снижение массы тела. Лечение Отмена препарата.

Специальных исследований по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Тем не менее, при оценке способности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций невирапина.

Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести (класса А и В по калассификации Чайлд-Пью); одновременная терапия с телапревиром, рифабутином, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, кларитромицином, флуконазолом, интраконазолом, этинилэстрадиолом, индинавиром.

Противовирусный препарат, неконкурентный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1). Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность рибонуклеиновой кислоты (РНК)- и дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческих альфа-, бета-, гамма- или дельта-ДНК-полимераз. В комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами уменьшает вирусную нагрузку и увеличивает количество CD4+-клеток. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. In vitro отмечается перекрестная резистентность с другими ННИОТ. Фармакокинетика Абсорбция Невирапин хорошо (> 90 %) всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность таблеток невирапина после однократного приема в дозе 50 мг составила 93 ± 9 % (средняя величина ± SD). Максимальная концентрация (Cmax) невирапина в плазме после однократного приема препарата в дозе 200 мг достигалась через 4 часа и составила 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400 мг в сутки Cmax невирапина увеличивается линейно в зависимости от величины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивого состояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5±1,9 мкг/мл (17 ± 7 мкмоль). Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная форма которых содержит щелочной буфер (например, диданозина), на всасывание невирапина не влияет. Распределение Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. Невирапин хорошо проникает через плацентарный барьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмы составляет около 60 %, его концентрация в плазме варьирует от 1 до 10 мкг/мл. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляет 45 % (± 5%) от концентрации в плазме; это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы. Биотрансформация и элиминация Невирапин интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксилированных метаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, с помощью изоферментов цитохрома P450 из подсемейства CYP3A, дополнительную роль могут играть и другие изоферменты. По результатам фармакокинетического исследования выводилось примерно 91,4 ± 10,5 % меченной изотопом дозы препарата, преимущественно (81,3 ± 11,1 %) через почки и, в меньшей степени (10,1 ± 1,5 %), через кишечник. Более 80 % радиоактивной метки, обнаруженной в моче, было связано с конъюгатами гидроксилированных метаболитов с глюкуронидами. Таким образом, основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, через почки. Только небольшая доля (<5 %) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3 % от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина. Показано, что невирапин является индуктором ферментов системы цитохрома P450 в печени. В результате аутоиндукции метаболизма снижается терминальный период полувыведения (T1/2) невирапина из плазмы: примерно с 45 часов (при однократном приеме) до около 25–30 часов (при многократном приеме препарата в дозах 200–400 мг в сутки). Клиренс у женщин на 13,8 % ниже, чем у мужчин. У взрослых в возрасте 19–68 лет и у различных рас существенных различий в фармакокинетических параметрах не отмечается. Особые группы пациентов Нарушения функции почек Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у пациентов с небольшой (50 < клиренс креатинина <80 мл/мин), умеренной (30 < клиренс креатинина < 50 мл/мин) или значительной дисфункцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), отмечавшейся при заболеваниях почек или при терминальной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). Почечная недостаточность (небольшая, умеренная или значительная) не приводила к достоверным изменениям фармакокинетики невирапина. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 неделю, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43,5 %. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, составляющей 200 мг, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. С другой стороны, пациенты, клиренс креатинина у которых составляет > 20 мл/мин, не требуют подбора доз невирапина. Нарушение функции печени Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема невирапина у пациентов с печеночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата. Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным выраженным асцитом указывают на возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Беременные женщины Установлено, что невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл. а соотношение концентраций в крови пупочного канатика ив крови матери составило 0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37–1,22). Матери, кормящие грудью Невирапин выделяется с грудным молоком. После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60,5 % (25–122 %).