Леналидомид

Множественная миелома (ММ) В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной ММ. Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее не леченной ММ, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ММ, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии. Миелодиспластические синдромы (МДС) Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией, развившейся на фоне МДС низкой или промежуточной-1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений. Лимфома из клеток мантийной зоны Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны. Фолликулярная лимфома (ФЛ) или лимфома из клеток маргинальной зоны В комбинации с ритуксимабом (анти-СD20 антителом) для лечения взрослых пациентов с ранее леченной фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны.

• гиперчувствительность к леналидомиду и другим компонентам препарата; • беременность и период грудного вскармливания; • сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»); • невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания»; • детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

Внутрь. Лечение препаратом Леналидомид необходимо проводить под наблюдением врача-химиотерапевта. Для всех показаний, указанных ниже: • Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»). • Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить. • В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста. • Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 ч – пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день, в обычное время. • Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять другие зарегистрированные препараты леналидомида в соответствующих дозировках (в том числе 2,5 мг, 7,5 мг, 20 мг). Препарат Леналидомид предназначен только для приема внутрь. Капсулы препарата Леналидомид нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы при извлечении ее из блистера для того, чтобы снизить риск ее деформации и повреждения. Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ) Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной ММ Начальная терапия: леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Не следует начинать терапию леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0 × 10 9 /л и/или число тромбоцитов <50 × 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь, либо: 1) с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла лечения, или 2) с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения. Бортезомиб должен применяться в виде подкожной инъекции (1,3 мг/м 2 площади поверхности тела) два раза в неделю в 1, 4, 8 и 11 дни каждого 21- или 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет: 1) 20 мг один раз в день внутрь в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 или 2) 40 мг один раз в день внутрь с 1 по 4 и с 9 по 12 день каждого цикла. Рекомендуется до 8 повторных 21-дневных или 6 повторных 28-дневных циклов (24 недели начальной терапии). Рекомендуемый режим дозирования для леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном До 8 циклов День (21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15–21 Леналидомид (25 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2 ) • • • • Дексаметазон (20 мг) • • • • • • • • или До 6 циклов День (28-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22– 28 Леналидомид (25 мг) • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2 ) • • • • Дексаметазон (40 мг) • • • • • • • • Непрерывная терапия у пациентов, которым показана трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) У пациентов, которым показана ТГСК, мобилизация гематологических стволовых клеток должна происходить в первые 4 цикла начальной терапии. Непрерывная терапия у пациентов, которым не показана трансплантация: леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания Продолжают прием леналидомида 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в комбинации с дексаметазоном. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Пошаговое снижение дозы Леналидомид а Начальная доза 25 мг Доза уровня -1 20 мг Доза уровня -2 15 мг Доза уровня -3 10 мг Доза уровня -4 5 мг Доза уровня -5 2,5 мг или 5 мг каждые 48 ч а Снижение дозы для всех препаратов может осуществляться независимо. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендации Снизилось до < 30 х 10 9 /л Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 50 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день Каждое последующее снижение <30 х 10 9 /л Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 50 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день Нейтропения АЧН (абсолютное число нейтрофилов) Рекомендации а Снизилось до < 0,5 х 10 9 /л или фебрильная нейтропения (лихорадка с температурой тела > 38 о С; < 1 х 10 9 /л) Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней Восстановилось до > 1 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня - 1 один раз в день Каждое последующее снижение <0,5 х10 9 /л или фебрильная нейтропения Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 1 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и сохранить дозу леналидомида. Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если АЧН <1,0 × 10 9 /л и/или число тромбоцитов <75 × 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости. Пошаговое снижение дозы Начальная доза (10 мг) При повышении дозы (15 мг) а Доза уровня - 1 5 мг 10 мг Доза уровня - 2 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней) 5 мг Доза уровня - 3 Не применимо 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней) Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней) а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендации Снизилось до < 30 х 10 9 /л Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 30 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день Каждое последующее снижение <30 х 10 9 /л Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 30 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день Нейтропения АЧН Рекомендации а Снизилось до < 0,5 х 10 9 /л Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 0,5 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день Каждое последующее снижение <0,5 х10 9 /л Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 0,5 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии Г-КСФ и сохранить дозу леналидомида. Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0 × 10 9 /л и/или число тромбоцитов <50 × 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. Пошаговое снижение дозы Леналидомид а Дексаметазон а Начальная доза 25 мг 40 мг Доза уровня -1 20 мг 20 мг Доза уровня -2 15 мг 12 мг Доза уровня -3 10 мг 8 мг Доза уровня -4 5 мг 4 мг Доза уровня -5 2,5 мг Не применимо a Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендации Снизилось до < 25 х10 9 /л Восстановилось до > 50 х 10 9 /л Прекратить лечение леналидомидом до конца цикла а Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень) а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на > 15 день цикла, лечение леналидомидом рекомендуется приостановить, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28-дневного цикла. Нейтропения АЧН Рекомендации а Первое снижение до < 0,5 х 10 9 /л Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 1 х 10 9 /л и нейтропения – единственное проявление токсичности Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день Восстановилось до > 0,5 х 10 9 /л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня -1 один раз в день Каждое последующее снижение <0,5 х 10 9 /л Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 0,5 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день а На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии Г-КСФ и сохранить дозу леналидомида. Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥1,5 × 10 9 /л и число тромбоцитов ≥100 × 10 9 /л в начале нового цикла). Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,5 × 10 9 /л и/или число тромбоцитов <75 × 10 9 /л. Рекомендуемая доза Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг 1 раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана – 0,18 мг/кг и преднизолона – 2 мг/кг внутрь в 1–4 дни повторных 28-дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из-за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования заболевания. Пошаговое снижение дозы Леналидомид Мелфалан Преднизолон Начальная доза 10 мг а 0,18 мг/кг 2 мг/кг Доза уровня -1 7,5 мг 0,14 мг/кг 1 мг/кг Доза уровня -2 5 мг 0,10 мг/кг 0,5 мг/кг Доза уровня -3 2,5 мг Не применимо 0,25 мг/кг а Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г-КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе. Тромбоцитопения Количество тромбоцитов Рекомендации Первое снижение до < 25 х 10 9 /л Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 25 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня -1 Для каждого последующего снижения <30 х 10 9 /л Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до > 30 х 10 9 /л Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня -2 или -3) один раз в день Нейтропения АЧН Рекомендации а Первое снижение до < 0,5 х 10 9 /л а Приостановить лечение леналидомидом Восстановилось до ≥ 0,5 х 10 9 /л и нейтропения – единственное проявление токсичности Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день Восстановилось до > 0,5 х 10 9 /л и наблюдаются другие гематологические

ВДММ: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном В двух клинических исследованиях серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (≥5 %) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, были следующими: ˗ пневмония (5,9 %). Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35,2 %), нейтропения (31,9 %), тромбоцитопения (25,3 %). Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54,8 %), лимфопения (52,2 %). ВДММ: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (≥5 %) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, были следующими: - пневмонии (10,6 %) - инфекционные заболевания легких (9,4 %) В двух клинических исследованиях НЛР, которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8–71,9 %), тромбоцитопения (23,5–61,6 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9–46,4 %), назофарингит (34,8 %), мышечные судороги (33,4 %), лейкопения (18,8–31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 %), сыпь (25,0 %), гастроэнтерит (22,5 %), лихорадка (20,5 %), повышенная утомляемость (17,9 %) и анемия (13,8 %). ВДММ: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (≥5 %) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном: ˗ снижение артериального давления (АД) (6,5 %), инфекционные заболевания легких (5,7 %), обезвоживание (5,0 %). Следующие НЛР встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7 %), периферическая нейропатия (71,8 %), тромбоцитопения (57,6 %), запор (56,1 %), гипокальциемия (50,0 %). ВДММ: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение восемнадцати 4-х недельных циклов (Rd18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были: - пневмония (9,8 %) - почечная недостаточность, в том числе острая (6,3 %). Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боли в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %), а также мышечные судороги (20,5 %). ВДММ: пациенты, которым не показана трансплантация получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном Серьезными НЛР, более часто (≥ 5 %) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были: - фебрильная нейтропения (6,0 %) - анемия (5,3 %). Из НЛР чаще наблюдались при приеме MPR+R или MPR+p, чем при приеме МРр+р: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), лихорадка (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %). ММ: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились: - венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии) - нейтропения 4 степени тяжести Следующие НЛР у пациентов с ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запоры (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %). МДС Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом. Серьезные НЛР включали: - венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии) - нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести. НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), повышенная утомляемость (18,1 %) и мышечные судороги (16,7 %). Лимфома из клеток мантийной зоны Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены: - нейтропенией (3,6 %) - ТЭ легочной артерии (3,6 %) - диареей (3,6 %) Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), повышенная утомляемость (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %). Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти. ФЛ или лимфома из клеток маргинальной зоны Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб: - фебрильная нейтропения (2,8 %) - ТЭ легочной артерии (2,3 %) Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2 % чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58 %), диарея (31,3 %), лейкопения (28,4 %), запор (26,1 %), повышенная утомляемость (21,6 %) и лихорадка (21,0 %). Частота нежелательных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже, согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ. Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при ММ Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ. Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом Класс системы органов/ Предпочтительный термин (ПТ) Все нежелательные реакции/Частота 3 и 4 степени тяжести/Частота Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония 1,а , инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит 1 , грипп 1 , гастроэнтерит 1 , синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции 1 , инфекции мочевыводящих путей 1,2 , инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких 1 Очень часто Пневмония 1,а , инфекции с нейтропенией Часто Сепсис 1,b , бактериемия, инфекционные заболевания легких 1 , бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит 1 , грипп 1 , гастроэнтерит 1 , опоясывающий лишай 1 , инфекции 1 Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто МДС 1,2 - Нарушения со стороны крови и лимфатической Очень часто Нейтропения 3,1 , фебрильная Очень часто Нейтропения 3,1 , фебрильная системы нейтропения 3,1 , тромбоцитопения 3,1 , анемия, лейкопения 1 , лимфопения нейтропения 3,1 , тромбоцитопения 3,1 , анемия, лейкопения 1 , лимфопения Часто Панцитопения 1 Нарушения метаболизма и питания Очень часто Гипокалиемия Часто Гипокалиемия, обезвоживание Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Парестезии Часто Периферическая нейропатия с Часто Головная боль Нарушения со стороны сосудов Часто ТЭ легочной артерии 1,2 Часто Тромбоз глубоких вен 3,1,d Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Кашель Часто Одышка 1 , насморк Часто Одышка 1 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в эпигастрии Часто Диарея, рвота, тошнота Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени Часто Отклонения от нормы значений показателей функциональных проб печени Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Сыпь, сухость кожи Часто Сыпь, кожный зуд Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани Очень часто Мышечные судороги Часто Миалгия, скелетно-мышечная боль - Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Повышенная утомляемость, астения, лихорадка Часто Повышенная утомляемость, астения 1 Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК. 2 Относится только к серьезным нежелательным реакциям. 3 См. подраздел «Описание отдельных НЛР». а Обобщающий термин «пневмония» включает следующие ПТ: бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; пневмония; пневмония, вызванная Кlebsiella или Legionella, или Mycoplasma, или Pneumococci, или Streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит. b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие ПТ: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный Pneumococci или Staphylococci, септический шок. с Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие ПТ: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия. d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие ПТ: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен. Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при ММ Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном либо мелфаланом и преднизолоном Системно-органный класс/ ПТ Все нежелательные реакции/Частота 3 и 4 степени тяжести/Частота Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония 1,2 , инфекции верхних дыхательных путей 1 , бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) 1 , назофарингит, фарингит, бронхит 1 , ринит Часто Сепсис 1,2 , инфекционные заболевания легких 2 , инфекции мочевыводящих путей 2 , синусит 1 Часто Пневмония 1,2 , бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические) 1 , воспаление подкожной клетчатки 1 , сепсис 1,2 , инфекционные заболевания легких 2 , бронхит 1 , инфекции дыхательных путей 2 , инфекции мочевыводящих путей 2 , инфекционный энтероколит Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Нечасто Базалиома 1,4 , плоскоклеточный рак кожи 1,4,* Часто Острый миелоидный лейкоз 1 , МДС 1 , плоскоклеточный рак кожи 1,4,** Нечасто Острый Т-клеточный лейкоз 1 , базалиома 1,4 , синдром лизиса опухоли Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения 1,2,4 , тромбоцитопения 1,2,4 , анемия 1 , геморрагические нарушения 4 , лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения 1,4 , панцитопения 1 Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия Очень часто Нейтропения 1,2,4 , тромбоцитопения 1,2,4 , анемия 1 , лей

Учитывая наличие тератогенного потенциала, применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида (см. раздел «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом/Контрацепция для мужчин и женщин Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер – беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию. Беременность Леналидомид – структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода. Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности. Также у единичных плодов наблюдалось повреждение внутренних органов (изменение цвета, красные очаги в различных органах, небольшая бесцветная масса выше атриовентрикулярного клапана, уменьшенный желчный пузырь, деформированная диафрагма). Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали сходные с описанными ранее для талидомида. Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида, его прием противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Период грудного вскармливания Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200–500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие»). Пероральные контрацептивы Не проводились исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в том числе, гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»). Варфарин Не отмечено влияние леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого однократно, на фармакокинетические параметры R- и S-варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом. Дигоксин Одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/день увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг однократно) на 14 % с доверительным интервалом 90 % (0,52 %–28,2 %). Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина. Статины Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения. Дексаметазон Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/сутки) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг/сутки. Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не его ингибитором. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сутки). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

При назначении леналидомида в комбинации с другими лекарственными препаратами, перед началом терапии следует предварительно ознакомиться с соответствующей общей характеристикой лекарственного препарата/инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата. Предупреждения в отношении беременности Леналидомид – структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. разделы «Фармакодинамика» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен. Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения леналидомида распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие. Критерии для женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов: • возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала); • ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом; • двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе; • генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки. Консультирование Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия: женщина • должна понимать ожидаемое тератогенное действие леналидомида на плод; • должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение не менее 4 недель до начала лечения, во время лечения и не менее 4 недель после окончания лечения; • должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи у женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом; • быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции; • должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность; − должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность; • должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые как минимум 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб; • должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом. Применение у мужчин Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия: мужчина • должен понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом; • должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение не менее 7 дней после приостановки и/или завершения лечения; • должен понимать, что, если его партнерша забеременела во время его лечения или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу-тератологу. Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен • убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения леналидомида, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию; • получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы. Правила контрацепции Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение не менее 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение не менее 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода. Следующие примеры можно отнести к подходящим методам контрацепции: • Подкожные гормональные импланты; • Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС); • Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата; • Перевязка маточных труб; • Вазэктомия партнера (подтвержденная двумя отрицательными анализами семенной жидкости); • Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел). В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени – пациенткам с ММ, МДС и МКЛ, которые получают монотерапию леналидомидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей. Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки. Тест на беременность В соответствии с местной практикой тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии. До начала лечения Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии. Продолжение и окончание лечения Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала каждые как минимум 4 недели, включая как минимум 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу. Дополнительные меры предосторожности Пациенты не должны передавать препарат Леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения для безопасного уничтожения. Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения (включая перерывы в лечении) леналидомидом и в течение не менее 7 дней после его окончания. Медицинские работники и лица, осуществляющие уход, должны носить одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулами. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременны, не следует прикасаться к блистеру или капсулам. Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель в соответствии с утвержденными показаниями и режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»), в то время как другим пациентам – на срок терапии до 12 недель. Другие особые указания и предупреждения при применении ИМ Имеются сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимавших леналидомид, в частности, у лиц, имевших факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии). Венозная и артериальная тромбоэмболии (ТЭ) У пациентов с ММ комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном ассоциировалась с повышенным риском венозных ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и МКЛ ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (преимущественно тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у пациентов с ММ в составе комбинированной терапии (см. разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем

Симптомы В исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы – до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. Лечение Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами. Во время лечения леналидомидом отмечались слабость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. В связи с этим следует проявлять особую осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) в возрасте 75 лет и старше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы»). У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном). При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с МКЛ с высокой опухолевой массой. У пациентов с гепатитом В (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти-НВс) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg). У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо- галактозной мальабсорбцией (так как препарат содержит лактозу; см. раздел «Особые указания»).

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом ферментного комплекса куллин-RING Е3 убиквитинлигазы, который включает белок-1 (DDB1), связывающийся с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллинов 1 (Roc1). В гемопоэтических клетках связывание леналидомида с цереблоном мобилизует субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся факторами транскрипции в лимфоидных клетках, что приводит к их убиквитинированию и последующему распаду и обуславливает прямые цитотоксический и иммуномодулирующий эффекты. В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ), клетки фолликулярной лимфомы (ФЛ) и клетки с делециями хромосомы 5, усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками-естественными киллерами (ЕК), и увеличивает число ЕК, Т-клеток и ЕК Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) с изолированной делецией 5q (МДС5q) леналидомид избирательно ингибирует патологический клон, усиливая апоптоз клеток с изолированной делецией 5q. Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз злокачественных клеток ФЛ. Механизм действия леналидомида также включает антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками, и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность леналидомида были изучены в шести клинических исследованиях (КИ) фазы III при впервые диагностированной ММ (ВДММ), в двух КИ фазы III при рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном КИ фазы III и в одном КИ фазы II при МДС, в одном КИ фазы II при лимфоме из клеток мантийной зоны (МКЛ), в одном КИ фазы III и одном КИ фазы IIIb при ФЛ и лимфоме клеток маргинальной зоны (ЛМЗ). Фармакокинетика Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм: S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь. Леналидомид обычно лучше растворяется в органических растворителях, но имеет наилучшую растворимость в 0.1N буферном растворе соляной кислоты. Абсорбция После приема внутрь натощак здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0,5–2 ч после однократного приема. У пациентов, а также здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). В плазме крови относительные экспозиции S- и R-энантиомеров леналидомида составляют примерно 56 % и 44 %, соответственно. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов у здоровых добровольцев понижает степень всасывания, что приводит к уменьшению AUC примерно на 20 %, а Сmах на 50 % в плазме крови. Однако в основных КИ препарата при лечении ММ и МДС, в которых были установлены эффективность и безопасность леналидомида, пациенты принимали препарат независимо от приема пищи. Таким образом, леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Результаты популяционного анализа фармакокинетических данных показали, что скорость всасывания леналидомида после приема внутрь аналогична у пациентов с ММ, МДС и МКЛ. Распределение In vitro связь ( 14 С)-леналидомида с белками плазмы крови была низкой, и в среднем составляла 23 % и 29 % у пациентов с ММ и здоровых добровольцев, соответственно. Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01 % от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки (мг/сут), но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата (см. раздел «Особые указания»). Биотрансформация Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов. По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) МАТЕ1 и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2. Исследования in vitro показали, что леналидомид не оказывает ингибирующего действия на экспортирующую помпу солей желчных кислот (BSEP), BCRP, MRP2, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ2. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82 % его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Элиминация Большая часть леналидомида выводится почками. Вклад почечной экскреции в общий клиренс у пациентов с нормальной функцией почек составлял 90 %, а 4 % леналидомида выводилось кишечником. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59 % и 1,83 % от экскретированной дозы, соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в дозах 5–25 мг/сут период полувыведения препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с ММ, МДС и МКЛ. Лица пожилого возраста Специальных КИ для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии. Почечная недостаточность Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, вызванной незлокачественными причинами. В этом исследовании для оценки функции почек использовали два метода: измерение почечного клиренса креатинина (КК) в течение 24 ч и расчет КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показали пропорциональное снижение общего клиренса препарата по мере снижения функции почек (<50 мл/мин), в результате приводившее к повышению AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 ч (у пациентов с КК >50 мл/мин) до более 9 ч (у пациентов с КК <50 мл/мин). При этом почечная недостаточность не влияла на абсорбцию леналидомида при приеме внутрь. Значения Сmах не различались у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30 % препарата выводилось из организма в ходе 4 часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы». Печеночная недостаточность Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (N=16, общий билирубин в 1–1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено. Другие внутренние факторы Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33–135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания (ММ, МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов. Данные доклинической безопасности По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сут у грызунов. Повторное пероральное введение препарата в дозах 75, 150 и 300 мг/кг/сут крысам в течение 26 недель вызывало обратимое, связанное с терапией повышение минерализации почечной лоханки при введении всех 3 доз, наиболее заметное у самок. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта (ЖКТ), атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC. В исследованиях мутагенности in vitro (тест оценки обратных мутаций на бактериях, анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека, генотоксический тест на клетках мышиной лимфомы, исследование трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка) и in vivo (микроядерный тест на крысах) не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне. Исследования канцерогенности препарата не проводили. Исследования токсического влияния препарата на развитие эмбриона/плода ранее проводились на кроликах. В этих исследованиях кроликам внутрь вводили препарат в дозах 3, 10 и 20 мг/кг/сут. После применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут отмечали дозозависимую агенезию средней доли легкого, а при введении дозы 20 мг/кг/сут – смещение почек. Хотя эти неблагоприятные явления наблюдались при применении доз, токсичных для беременных самок, они могут быть обусловлены прямым воздействием препарата. На фоне применения препарата в дозах 10 и 20 мг/кг/сут также отмечали изменения скелета и мягких тканей плода.