Верапамил

кальциевых каналов с прямым действием на сердце; производные фенилалкиламина. Код ATX: C08DA01

- артериальная гипертензия; 4 - ишемическая болезнь сердца, включая хроническую стабильную стенокардию (классическая стенокардия напряжения), нестабильную стенокардию, стенокардию, обусловленную спазмом сосудов (стенокардия Принцметала); - пароксизмальная наджелудочковая тахикардия; - фибрилляция/трепетание предсердий, сопровождающиеся тахиаритмией (за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина).

- повышенная чувствительность к верапамилу или к вспомогательным веществам препарата; - дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; - кардиогенный шок; - атриовентрикулярная блокада II и III степени за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором; - синдром слабости синусового узла, за исключением пациентов с функционирующим электрокардиостимулятором; - сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 35% и/или давлением заклинивания легочной артерии более 20 мм рт ст, за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом; - фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина), данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т.ч. фибрилляции желудочков в случае применения верапамила); - одновременное применение с ивабрадином; - беременность и период грудного вскармливания; - возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Препарат Верапамил принимают внутрь во время или сразу после еды не рассасывая и не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния больного, степени тяжести, особенностей течения заболевания и эффективности терапии. 6 Начальная доза для всех рекомендуемых показаний к применению составляет 40-80 мг 3 раза в сутки. Средняя суточная доза препарата Верапамил для всех показаний к применению варьирует от 240 до 360 мг (разделенная на 2 или 3 приема). При длительном лечении не следует превышать суточную дозу 480 мг, однако при кратковременной терапии возможно применение более высокой суточной дозы. В максимальной суточной дозе препарата Верапамил необходимо применять только в стационаре. Длительность терапии определяется врачом. Нет ограничений в отношении длительности приема препарата Верапамил. Не следует резко отменять препарат Верапами после длительной терапии, рекомендуется постепенно снижать дозу до полной отмены препарата. Препарат Верапамил в дозе 40 мг следует применять пациентам, у которых ожидается удовлетворительный ответ на низкие дозы (пациенты с нарушением функции печени или пожилые пациенты). При необходимости применения препарата Верапамил в суточной дозе свыше 240 мг рекомендуется назначение препаратов верапамила в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с нарушением функции печени метаболизм верапамила замедлен в большей или меньшей степени в зависимости от тяжести нарушения функции печени, что приводит к усилению и увеличению длительности действия верапамила. Поэтому дозу препарата Верапамил у пациентов с нарушением функции печени следует подбирать с особой осторожностью и лечение начинать с более низких доз. Рекомендуемая начальная доза препарата Верапамил у таких пациентов составляет 40 мг 3 раза в сутки.

Побочные эффекты представлены ниже по системам органов и частоте их возникновения в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить на основании доступных данных). Наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головная боль, головокружение, тошнота, запор, боль в животе, брадикардия, тахикардия, ощущение 7 сердцебиения, выраженное снижение артериального давления (АД), «приливы» крови к коже лица, периферические отеки и повышенная утомляемость. Системно- органный класс ЧастоНечастоРедкоОчень редкоЧастота неизвестна Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительнос ть. Нарушения метаболизма и питания Нарушение переносимо сти глюкозы Гиперкалиемия Психические нарушения НервозностьСонливость Нарушения со стороны нервной системы Головокруже ние, головная боль Парестезия, тремор Периферическая невропатия, экстрапирамидные нарушения, паралич (тетрапарез) 1 , судорожные припадки, обморок, тревожность, заторможенность, астения, депрессия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Шум в ушахВертиго Нарушения со стороны сердца Выраженная брадикардия Ощущение сердцебиен ия, тахикардия Стенокарди я вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивн ым поражением коронарных артерий), аритмии (в том числе мерцание и трепетание желудочков) AV-блокада I, II, III степени, развитие или усугубление сердечной недостаточности, синусовая брадикардия, остановка деятельности синусового узла («синус – арест»), асистолия. Нарушения со стороны сосудов «Приливы» крови к коже лица, выраженное снижение 8 артериальног о давления и/или ортостатичес кая гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Бронхоспазм, одышка Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта Запор, тошнота Боль в животе Рвота, диарея, повышение аппетита Дискомфорт в животе, вздутие живота, гиперплазия десен, кишечная непроходимость. Нарушения со стороны печени и желчевыводящ их путей Аллергичес кий гепатит с обратимым увеличение м специфичес ких ферментов печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Эритромелал гия Гипергидро з Фотосенситив ная реакция Ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная экссудативная эритема,макулопапул езная сыпь, алопеция, кожный зуд, пурпура, пруритус, крапивница. Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительно й ткани Ухудшение состояния при миастении гравис, синдром Ламберта- Итона, прогрессирую щая мышечная дистрофия Дюшена. Артралгия, мышечная слабость, миалгия. 9 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Почечная недостаточность Нарушения со стороны репродуктивно й системы и молочных желез Эректильная дисфункция, галакторея, гинекомастия. Общие нарушения и реакции в месте введения Периферичес кие отеки Повышенна я утомляемос ть Лабораторные и инструментал ьные данные Повышение концентрации пролактина, транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы. 1 - в период пострегистрационного применения верапамила сообщалось о единичном случае развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением верапамила и колхицина. Это могло быть связано с проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие подавления активности изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина под действием верапамила (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность Верапамил противопоказан при беременности. Нет достаточных данных о применении верапамила у беременных женщин. Исследования на животных не выявляют прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему. В связи с тем, что результаты исследований лекарственных средств на животных не всегда позволяют прогнозировать ответ на лечение у человека, верапамил можно применять при беременности только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены при родах. Период грудного вскармливания Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Имеющиеся ограниченные данные (при приеме верапамила внутрь) показывают, что доза верапамила, которую получают грудные дети с молоком матери, достаточно мала (0,1-1 % от дозы верапамила, которую приняла мать). Однако нельзя исключать наличие риска для новорожденных и грудных детей. Учитывая возможность возникновения серьезных нежелательных реакций у грудных детей, применение верапамила в период грудного вскармливания противопоказано.

Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимые взаимодействия были отмечены при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг пациентов на предмет лекарственных взаимодействий. Совместное применение верапамила и лекарственного препарата, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 или является субстратом P-gp, может сопровождаться увеличением концентрации препарата. Это может повлечь за собой усиление или увеличение длительности как терапевтического, так и нежелательных реакций лекарственного препарата, применяемого совместно с верапамилом. В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами (где Cmax - максимальная концентрация в плазме крови, Css - средняя равновесная концентрация в плазме крови, AUC - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»). Возможные виды взаимодействия ПрепаратВозможное лекарственное Комментарий Альфа-адреноблокаторы ПразозинУвеличение Сmах празозина (~40 %), не влияет на Т1/2 празозина. Дополнительное антигипертензивное дейст- вие. ТеразозинУвеличение AUC теразозина (~24 %) и Сmах (~25 %). Антиаритмические средства ФлекаинидМинимальное действие на клиренс флекаинида в 11 плазме крови (< ~10 %); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови. ХинидинСнижение перорального клиренса хинидина (~35 %). Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Средства для лечения бронхиальной астмы ТеофиллинУменьшение перорального и системного клиренса (~20 %). Уменьшение клиренса у курящих пациентов (~11 %). Противосудорожные/противоэпилептические средства КарбамазепинУвеличение AUC карбамазепина (~46 %) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией. Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких нежелательных реакций карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение. ФенитоинУменьшение концентрации верапамила в плазме крови. Антидепрессанты ИмипраминУвеличение AUC имипрамина (~15 %). Не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина. Гипогликемические средства ГлибенкламидУвеличение Сmах глибенкламида (~28 %), AUC (~26 %). Противоподагрические средства КолхицинУвеличение AUC колхицина (~ в 2,0 раза) и Сmах (~ в 1,3 раза). Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина). Колхицин является субстратом и для CYP3A4 и для P- гликопротеина. Верапамил ингибирует CYP3A4 и для P- гликопротеин. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование Р- гликопротеина и/или CYP3A4 верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина и значительное повышение концентрации колхицина в крови. В постмаркетинговом периоде применения 12 получено одно сообщение о параличе (тетрапарезе), связанном с одновременным применением верапамила и колхицина (см. раздел «Побочное действие»). Противомикробные средства КларитромицинВозможно повышение концентрации верапамила. ЭритромицинВозможно повышение концентрации верапамила. РифампицинУменьшение AUC (~97 %), Сmах (~94 %), биодоступность (~92 %) верапамила. Антигипертензивное действие может уменьшаться. ТелитромицинВозможно повышение концентрации верапамила. Противоопухолевые средства ДоксорубицинУвеличение AUC (104 %) и Сmах (61 %) доксорубицина. У пациентов с мелкоклеточным раком легких. Барбитураты ФенобарбиталУвеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз. Бензодиазепины и другие транквилизаторы БуспиронУвеличение AUC и Сmах буспирона ~ в 3,4 раза. МидазоламУвеличение AUC (~ в 3 раза) и Сmах (~ в 2 раза) мидазолама. Бета-адреноблокаторы МетопрололУвеличение AUC (~32,5 %) и Сmах (41 %) метопролола у пациентов со стенокардией. См. раздел «Особые указания». ПропранололУвеличение AUC (~65 %) и Сmах (~94 %) пропранолола у пациентов со стенокардией. Сердечные гликозиды ДигитоксинУменьшение общего клиренса (~27 %) и экстраренального клиренса (~29 %) дигитоксина. ДигоксинУвеличение Сmах (на ~44 %), C12h (на ~53 %), Сss (на ~44 %) и AUC (на ~50 %) дигоксина у здоровых добровольцев. Снизить дозу дигоксина. См. раздел «Особые указания». 13 Антагонисты Н2 рецепторов ЦиметидинУвеличение AUC R- (~25 %) и S- (~40 %) верапамила с соответствующим умень- шением клиренса R- и S- верапамила. Иммунологические/иммуносупрессивные средства ЦиклоспоринУвеличение AUC, Css, Сmах (на ~ 45 %) циклоспорина. ЭверолимусЭверолимус: увеличение AUC (~ в 3,5 раза) и Сmах (~ в 2,3 раза) Верапамил: увеличение Ctrough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приёмом его очередной дозы) (~ в 2,3 раза). Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса. СиролимусУвеличение AUC сиролимуса (~ в 2,2 раза); увеличение AUC S- верапамила (~ в 1,5 раза). Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса. ТакролимусВозможно повышение концентрации такролимуса. Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) АторвастатинВозможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUC верапамила ~ 43 %. Дополнительная информация представлена ниже. ЛовастатинВозможно повышение концентрации ловастатина и AUC верапамила (~ 63 %) и Сmах (~ 32 %) в плазме крови СимвастатинУвеличение AUC (~в 2,6 раз) и Сmах (~в 4,6 раз) симвастатина. Агонисты рецепторов серотонина АлмотриптанУвеличение AUC (~20 %) и Сmах (~24 %) алмотриптана. Урикозурические средства СульфинпиразонУвеличение перорального клиренса верапамила (~ в Антигипертензивное действие может 14 3 раза), снижение его био- доступности (~60 %). уменьшаться. Антикоагулянты ДабигатранВерапамил в лекарственной форме с немедленным высвобождением: увеличение Сmах (до 180 %) и AUC (до 150 %) дабигатрана. Верапамил в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением: увеличение Сmах (до 90 %) и AUC (до 70 %) дабигатрана. Может возникнуть риск кровотечения. Возможно, потребуется снизить дозу дабигатрана при приеме внутрь с верапамилом. (См. инструкцию по медицинскому приме- нению на лекарственный препарат Дабигатран) Другие антикоагулянтные средства прямого действия (ППАК) На фоне увеличения всасывания ППАК вследствие того, что они являются субстратами Р- гликопротеина, и, при определенных условиях, уменьшения элиминации ППАК, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, возможно повышение системной биодоступности ППАК. По некоторым данным, возможно повышение риска кровотечения, особенно при наличии других факторов риска. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы ППАК при одновременном применении с верапамилом (схемы применения см. в инструкции по применению ППАК). Другие сердечно-сосудистые средства ИвабрадинОдновременное применение с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта верапамила к ивабрадину. См. раздел «Противопоказания» Другие Грейпфрутовый сокУвеличение AUC R- (~49 %) и S- (~37 %) верапамила и Сmах R- (~75 %) и S- (~51 %) верапамила. Т1/2 и почечный клиренс не изменялись. Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом. Зверобой продырявленныйУменьшение AUC R- (~78 %) и S- (~80 %) 15 верапамила с соответствующим снижением Сmах. Другие возможные взаимодействия Дабигатран При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение указанных значений дабигатрана наблюдалось в случае, когда первая доза верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, принималась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Cmax повысилась на 180 %, а AUC - на 150 %). При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmax повысилась на 90 %, а AUC - на 70 %), также как при применении многократных доз верапамила (Cmax повысилась на 60 %, а AUC - на 50 %), что может объясняться индукцией Р- гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила. При применении верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Cmax повышалась на 10 %, а AUC - на 20 %), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21 %, при этом увеличения риска кровотечений не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается. Что касается пролонгации свертывания крови, то применение верапамила, как правило, не влияло на отношение плазменная концентрация-эффект дабигатрана. При совместном применении дабигатрана этексилата и верапамила не было получено каких-либо неожиданных данных, касающихся безопасности. Средства, связывающиеся с белками плазмы крови Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью. Возможно увеличение концентрации в плазме крови лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона). Средства для ингаляциионной общей анестезии При одновременном применении средств для ингаляционной анестезии и БМКК, к которым 16 относится верапамил, повышается риск развития брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности, поэтому следует тщательно титровать дозу каждого средства для достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы. Флекаинид Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что при совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением атриовентрикулярной проводимости и реполяризации миокарда. Дизопирамид До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения. Ивабрадин В связи с умеренным ингибирующим эффектом в отношении CYP3A4, верапамил (в дозе 120 мг 2 раза в сутки) при одновременном применении приводил к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза. Как верапамил, так и ивабрадин являются веществами, урежающими сердечный ритм, и, следовательно, совместное применение может привести к ухудшению сердечного ритма пациента. Одновременное применение верапамила с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта. Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT Увеличение риска развития удлинения интервала QT. Вальпроевая кислота Верапамил повышает концентрацию в крови вальпроевой кислоты вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р450. Никотин Никотин ускоряет метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшает выраженность антиангинального, антигипертензивного и антиаритмического действия. Ранитидин Повышается уровень концентрации верапамила в плазме крови. Препараты кальция Снижение эффективности верапамила. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) НПВП снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие подавления синтеза 17 простогландинов, задержки натрия и жидкости в организме. Симпатомиметики Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект верапамила. Эстрогены Эстрогены снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие

Симптомы: выраженное снижение артериального давления, шок, потеря сознания, брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду и остановку деятельности синусового узла («синус-арест»), сердечная недостаточность, синоатриальная блокада, гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Имеются сообщения о случаях смерти в случае передозировки. Лечение: при передозировке эффективными мероприятиями являются применение бета- адреномиметиков и/или парентеральное введение препаратов кальция (внутривенное введение 10-20 мл 10 % раствора кальция хлорида или кальция глюконата). При брадикардии и атриовентрикулярной блокаде показано применение атропина, бета- 10 адреномиметиков или временная электрокардиостимуляция. При клинически значимой артериальной гипотензии показано назначение вазопрессорных препаратов (допамин, добутамин, норэпинефрин). При асистолии необходимо применять бета-адреномиметики, другие вазопрессорные препараты или проводить реанимационные мероприятия (непрямой массаж сердца, искусственная вентиляция легких, дефибрилляция и/или установка электрокардиостимулятора). Верапамил не удаляется при гемодиализе.

Верапамил может оказывать влияние на быстроту психомоторных реакций вследствие антигипертензивного действия и в зависимости от индивидуального ответа на лечение. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Особенно это важно в начале лечения, при повышении дозы или при переходе с терапии другим препаратом.

- артериальная гипотензия; - острый инфаркт миокарда, в особенности осложненный брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или левожелудочковой недостаточностью; - брадикардия; - атриовентрикулярная блокада I степени; - сердечная недостаточность; - дисфункция левого желудочка; 5 - гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; - заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшенна); - нарушения функции почек; - нарушения функции печени; - одновременный прием с колхицином, сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином, аторвастатином); ритонавиром и другими противовирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции; бета- адреноблокаторами для приема внутрь; средствами, связывающимися с белками плазмы крови, теофиллином, дабигатраном; - пожилой возраст.

Верапамил - блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), производное фенилалкиламина. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и, возможно, ионов натрия) через «медленные» каналы в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Снижает потребность миокарда в кислороде, что связано как с прямым действием на миокард на уровне клеточных метаболических процессов, так и с опосредованным действием на сердечную мышцу за счет снижения постнагрузки. Вызывает расширение 1 коронарных сосудов и увеличивает коронарный кровоток. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Верапамил существенно замедляет атриовентрикулярную проводимость, угнетает автоматизм синусового узла. Не влияет или незначительно урежает ЧСС при нормальном синусовом ритме, однако у пациентов с синдромом слабости синусового узла может привести к синоатриальной блокаде и остановке синусового узла. Верапамил снижает сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки. Сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт. ст., фракция выброса левого желудочка менее 35 %) при применении верапамила может наблюдаться острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности. Верапамил не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови; не влияет на концентрацию в крови других электролитов, глюкозы, креатинина; у нормолипидемических пациентов не влияет на фракции липопротеинов плазмы крови. Обладает местноанестезирующим действием (в 1,6 раза меньшим, чем у прокаина в эквимолярном соотношении). Верапамил оказывает антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Антигипертензивная активность верапамила обусловлена снижением общего сопротивления периферических сосудов без компенсаторного увеличения ЧСС. Верапамил не приводит к развитию ортостатической гипотензии. Антиангинальное действие верапамила обусловлено расширением крупных коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных областях миокарда, что приводит к улучшению перфузии миокарда. Верапамил устраняет спазм коронарных артерий (как спонтанный, так и индуцированный эргоновином), что обуславливает его эффективность в лечении вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии). У пациентов с «классической» стенокардией антиангинальный эффект верапамила, вероятно, обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде, урежением ЧСС и уменьшением ОПСС (снижением постнагрузки). Антиаритмическое действие верапамила, вероятно, связано с его воздействием на «медленные» кальциевые каналы в клетках проводящей системы сердца. Электрическая активность синоатриального и атриовентрикулярного узлов в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по «медленным» каналам. Блокируя поступление кальция, 2 верапамил замедляет атриовентрикулярное проведение и увеличивает эффективный рефрактерный период (ЭРП) атриовентрикулярного узла пропорционально ЧСС. Верапамил не оказывает влияния на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в измененных волокнах предсердий. Это приводит к снижению частоты сокращений желудочков у пациентов с фибрилляцией и/или трепетанием предсердий. За счет прекращения повторного входа возбуждения в атриовентрикулярном узле, верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW). Верапамил укорачивает ЭРП и облегчает антеградное проведение по дополнительным проводящим путям. Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков после внутривенного введения верапамила пациентам с фибрилляцией предсердий и дополнительными проводящими путями. Фармакокинетика Верапамила гидрохлорид представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера. Норверапамил является одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче. Фармакологическая активность норверапамила составляет 10-20 % от фармакологической активности верапамила, а доля норверапамила составляет 6 % от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови сходные. Равновесная концентрация при длительном применении один раз в сутки достигается через 3-4 дня. Всасывание Более 90 % верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике после приема внутрь. Средняя системная биодоступность после однократного приема верапамила внутрь составляет от 20 до 35 %, что обусловлено выраженным эффектом «первичного прохождения» через печень. Биодоступность верапамила при повторном применении увеличивается приблизительно в 2 раза. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) верапамила в плазме крови составляет 1-2 часа. Максимальная концентрация норверапамила в плазме крови достигается примерно через 1 час после приема препарата. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность верапамила. Распределение Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения (Vd) у здоровых добровольцев составляет 1,8-6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови - около 90 %. Верапамил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, выделяется с грудным молоком. 3 Метаболизм Верапамил подвергается интенсивному метаболизму. Метаболические исследования in vitro показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев после приема внутрь верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени. При этом обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых - в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы N- и О-деалкилированных производных верапамила. Среди метаболитов только норверапамил обладает фармакологическим действием (около 20 % по сравнению с исходным соединением), что было выявлено в ходе исследования на собаках. Выведение Период полувыведения (Т1/2) после однократного приема верапамила внутрь составляет 3-7 часов. При повторном приеме внутрь менее чем 10 доз с интервалом в 6 часов Т1/2 верапамила увеличивался до 4,5-12 часов. В течение 24 часов около 50 % дозы верапамила выводится почками, в течение пяти дней - 70 %. До 16 % дозы верапамила выводится через кишечник. Примерно 3-4 % верапамила выводится почками в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно совпадает с печеночным кровотоком, т.е. около 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7-1,3 л/ч/кг). Особые группы пациентов Пожилые пациенты Возраст может оказать влияние на фармакокинетические параметры верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. Показатель Т1/2 может быть увеличен у пожилых пациентов. Взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом не было выявлено. Нарушение функции почек Нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетические параметры верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил практически не выводятся при гемодиализе. Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 удлиняется до 14-16 часов из-за более низкого перорального клиренса верапамила и большего Vd.