Амфотерицин В липосомальный

Амфотерицин В липосомальный показан для применения у взрослых и детей от 1 месяца до 18 лет по следующим показаниям: 5 • Системные грибковые инфекции, обусловленные чувствительными видами возбудителей, такие как криптококкоз, североамериканский бластомикоз, диссеминированный кандидоз, кокцидиоидомикоз, аспергиллез, гистоплазмоз, мукоромикозы, а также для лечения некоторых случаев американского лейшманиоза кожи и слизистых; • Эмпирическая терапия у пациентов с предполагаемой грибковой инфекцией, с симптомами фебрильной нейтропении, если лечение антибактериальными препаратами не дало положительного результата; • Лечение висцерального лейшманиоза.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата. Амфотерицин В липосомальный содержит соевое масло. Не следует применять данный препарат при наличии у пациента аллергии на арахис или сою. Детский возраст до 1 месяца.

Только для внутривенной инфузии! Перед первым применением препарата Амфотерицин В липосомальный для определения потенциальной гиперчувствительности к препарату и перед тем, как продолжить введение его полной дозы, рекомендуется ввести минимальную из рекомендованных терапевтических доз препарата. Данную тестовую дозу (1 мг/кг массы тела) следует вводить медленно в течение 10 минут с последующим наблюдением за состоянием пациента в течение 30 минут. 7 Препарат Амфотерицин В липосомальный необходимо вводить внутривенно капельно в течение (30-60) минут. Для доз препарата выше 5 мг/кг/сутки продолжительность внутривенной инфузии должна составлять более 2 часов. Рекомендуемая концентрация для внутривенной инфузии составляет от 0,20 мг/мл до 2,00 мг/мл амфотерицина В в форме препарата Амфотерицин В липосомальный. Дозы Взрослые пациенты Дозы препарата Амфотерицин В липосомальный подбирают индивидуально в зависимости от конкретных особенностей каждого пациента. • При системных грибковых инфекциях, обусловленных чувствительными видами возбудителей, таких как криптококкоз, североамериканский бластомикоз, диссеминированный кандидоз, кокцидиоидомикоз, аспергиллез, гистоплазмоз, мукоромикозы, а также в некоторых случаях американского лейшманиоза кожи и слизистых, лечение обычно начинают с суточной дозы из расчета 1,0 мг/кг массы тела, которую, при необходимости, постепенно повышают до 3,0 мг/кг. Стандартная поддерживающая доза препарата Амфотерицин В липосомальный составляет 1,0-3,0 г в течение (3-4) недель. • Мукоромикоз: лечение начинают с дозы 5 мг/кг, вводимой ежедневно. Продолжительность лечения должна определяться индивидуально. В клинической практике обычно используются курсы длительностью до 56 дней; более длительный курс лечения может потребоваться для лечения глубоких очагов инфекции или в случае нейтропении для пролонгированного курса химиотерапии. В клинических исследованиях и клинической практике использовали дозы выше 5 мг/кг. Данные по безопасности и эффективности препарата Амфотерицин В липосомальный в лечении мукоромикоза в более высоких дозах ограничены, поэтому следует оценивать соотношение польза/риск для каждого пациента, чтобы убедиться, что потенциальная польза превышает 8 повышенный риск токсичности высоких доз препарата Амфотерицин В липосомальный (см. раздел «Особые указания»). • Эмпирическую терапию у пациентов с предполагаемой грибковой инфекцией, с симптомами фебрильной нейтропении, если лечение антибактериальными препаратами не дало положительного результата, следует начинать с дозы препарата Амфотерицин В липосомальный 1,0 мг/кг/сутки; при необходимости доза препарата может быть повышена до 3 мг/кг/сутки. Для лечения висцерального лейшманиоза применяется доза (1,0-1,5) мг/кг/сутки в течение 21 дня или доза 3,0 мг/кг/сутки в течение 10 дней. Для лечения пациентов с нарушением иммунитета (например, ВИЧ-положительных) можно применять дозу (1,0-1,5) мг/кг/сутки в течение 21 дня. Однако, вследствие риска рецидивов может потребоваться поддерживающая терапия или повторные курсы лечения. Применение в педиатрии Системные грибковые инфекции и предполагаемую грибковую инфекцию с симптомами фебрильной нейтропении у пациентов детского возраста успешно лечили липосомальным амфотерицином В, при этом необычных побочных эффектов отмечено не было. Липосомальный амфотерицин В изучали у пациентов в возрасте от одного месяца до 18 лет. Дозу препарата следует рассчитывать так же, как и для взрослых, на килограмм массы тела. Безопасность и эффективность применения липосомального амфотерицина В у детей в возрасте до 1 месяца не установлена. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Изменение дозы или частоты дозирования не требуется. Нарушение функций почек В клинических исследованиях липосомальный амфотерицин В вводили пациентам с уже имеющимся нарушением функций почек в дозах 9 (1,0-5,0) мг/кг/сутки; изменение дозы или частоты введения не требовалось. Нарушение функции печени Нет данных, позволяющих рекомендовать дозу для пациентов с нарушением функции печени. Инструкция по восстановлению и разведению препарата Амфотерицин B липосомальный Восстановление препарата Амфотерицин В липосомальный необходимо проводить водой для инъекций (без консервантов) с дальнейшим ее разведением растворами декстрозы для инфузий в различной концентрации (5 %, 10 % или 20 %). Использование других растворов как для восстановления, так и последующего разведения образовавшего концентрата, равно как присутствие консервантов в этих растворах (например, бензилового спирта) может вызывать образование осадка. Получение восстановленного концентрата дисперсии препарата Амфотерицин В липосомальный 1. Добавить 12 мл воды для инъекций в каждый флакон с препаратом для получения концентрата, содержащего 4 мг/мл амфотерицина В липосомального. 2. СРАЗУ после добавления воды для инъекций в течение 30 секунд ЭНЕРГИЧНО ВСТРЯХИВАТЬ ФЛАКОН для полного диспергирования лиофилизата. После восстановления концентрат представляет собой полупрозрачную желтую дисперсию со значением pH между 5 и 6. Содержимое флакона проверяют на наличие взвешенных частиц и продолжают встряхивание до получения однородной дисперсии. Не использовать при наличии недиспергированных агломератов и (или) видимых механических включений. Подготовка дисперсии препарата Амфотерицин В липосомальный для инфузии 1. Рассчитать количество восстановленной (4 мг/мл) дисперсии препарата для ее дальнейшего разведения (см. таблицу 1). 10 2. Инфузионный раствор получают путем разведения восстановленного концентрата дисперсии препарата, используя от 1 до 19 частей по объему раствора декстрозы для инфузий (5 %, 10 % или 20 %), для получения конечной рекомендованной концентрации амфотерицина В в диапазоне от 2,0 мг/мл до 0,20 мг/мл (см. таблицу 1). 3. Набрать рассчитанный объем восстановленного концентрата дисперсии препарата Амфотерицин В липосомальный в стерильный шприц. Через поставляемый вместе с препаратом фильтр (5 мкм), ввести концентрат в стерильный контейнер для инфузий, предварительно заполненный рассчитанным количеством раствора декстрозы для инфузий в нужной концентрации (5 %, 10 % или 20 %). 4. Для внутривенной инфузии препарата можно использовать встроенный мембранный фильтр. Однако средний диаметр пор фильтра не должен быть менее 1,0 микрона. 5. В таблице ниже представлен пример приготовления дисперсии препарата Амфотерицин В липосомальный для инфузии в дозе 3 мг/кг/сутки в 5 % растворе декстрозы для инфузии. Если пациенту была назначена доза, отличная от дозы 3 мг/кг/сутки, необходимо самостоятельно сделать новый расчет. Таблица 1. Пример приготовления дисперсии препарата Амфотерицин В липосомальный для инфузии в дозе 3 мг/кг/сутки в 5 % растворе декстрозы для инфузии Масса тела пациента, кг Число флаконов необходимых для приготовления дозы Количество препарата Амфотерицин В липосомальный, необходимое для пациента (для наполнения с целью дальнейшего разбавления), мг Объем восстановленног о препарата Амфотерицин В липосомальный для наполнения с целью дальнейшего разбавления, мл Для достижения конечной концентрации 0,2 мг/мл (разбавление 1 в 20) Для достижения конечной концентрации 2,0 мг/мл (разбавление 1 в 2) Объем необходи мой 5 % декстрозы, мл Общий объем (мл, препарата Амфотерицин В липосомальный плюс 5 % декстроза) Объем необходимой 5 % декстрозы, мл Общий объем (мл, препарата Амфотерицин В липосомальный плюс 5 % декстроза) 10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15 11 25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5 40 3 120 30 570 600 30 60 55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5 70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105 Для приготовления дозы для пациента может потребоваться не все содержимое флакона(ов). Особые условия хранения восстановленного и разведенного препарата и обращения с ним Так как препарат Амфотерицин В липосомальный не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, его нельзя вводить с помощью инфузионной системы, которую ранее использовали для 0,9 % раствора натрия хлорида, без предварительного промывания раствором декстрозы (5 %, 10 % или 20 %) для инфузии. Если это нецелесообразно, следует вводить препарат Амфотерицин В липосомальный через отдельную систему. НЕ СЛЕДУЕТ смешивать препарат Амфотерицин В липосомальный с другими препаратами или электролитами. Только для однократного использования. Любое неиспользованное содержимое или материалы отходов должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Следующие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) были зарегистрированы на фоне применения липосомального амфотерицина В в рамках клинических исследований и в пострегистрационном периоде. Частота НЛР определена с учетом объединенных данных клинических исследований с участием 688 пациентов, получавших лечение липосомальным амфотерицином В. Частота НЛР в пострегистрационном периоде неизвестна. НЛР систематизированы в соответствии с системно-органным классом в 13 зависимости от частоты встречаемости с использованием классификации Всемирной организации здравоохранения. Частоту определяли следующим образом: – очень часто (≥ 1/10); – часто (от ≥ 1 /100 до < 1/10); – нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); – очень редко (< 1/10 000); – частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). НЛР в каждой группе с указанной частотой представлены в порядке снижения степени серьезности. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: тромбоцитопения. Частота неизвестна: анемия. Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: анафилактоидная реакция. Частота неизвестна: анафилактические реакции, гиперчувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто: гипокалиемия. Часто: гипонатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипергликемия. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль. Нечасто: судороги. Нарушения со стороны сердца Часто: тахикардия; Частота неизвестна: остановка сердца, аритмия. Нарушения со стороны сосудов Часто: артериальная гипотензия, вазодилатация, «приливы» крови. 14 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: одышка. Нечасто: бронхоспазм. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, рвота. Часто: диарея, боль в животе. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: отклонения функциональных проб печени, гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: сыпь. Частота неизвестна: ангионевротический отек. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто: боль в спине. Частота неизвестна: рабдомиолиз (ассоциированный с гипокалиемией), скелетно-мышечные боли (описываемые как артралгия или боль в костях). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: повышение содержания креатинина, повышение концентрации мочевины крови. Частота неизвестна: почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: дрожь, гипертермия. Часто: боль в груди. Нечасто: флебит. Результаты лабораторных исследований Ложноположительные результаты исследования концентрации фосфора в сыворотке крови при анализе образцов пациентов, получающих липосомальный амфотерицин В, с использованием количественного анализа 15 PHOSm (например, используемого в анализаторах Beckman Coulter, включая Synchron LX20). Этот количественный анализ предназначен для количественного определения неорганического фосфора в образцах сыворотки, плазмы или мочи человека. Наиболее частыми связанными с инфузией реакциями, ожидаемыми во время введения липосомального амфотерицина В, являются лихорадка и озноб/дрожь. Менее частые связанные с инфузией реакции могут включать один или более из следующих симптомов: чувство тяжести или боли в груди, одышку, бронхоспазм, «приливы» крови, тахикардию, артериальную гипотензию и скелетно-мышечные боли (описываемые как артралгия, боль в спине или в костях). Вышеуказанные симптомы быстро устраняются после прекращения инфузии и могут не развиваться при каждой последующей инфузии или при более медленном введении препарата (длительность инфузии более 2 часов). Кроме того, предупредить развитие связанных с инфузией реакций можно также с помощью премедикации. Тем не менее, тяжелые связанные с инфузией реакции могут потребовать полного прекращения применения препарата Амфотерицин В липосомальный. У пациентов, получавших лечение липосомальным амфотерицином В, значительно реже отмечаются связанные с инфузией реакции по сравнению с пациентами, получавшими лечение обычной формой амфотерицина В или липидным комплексом амфотерицина В. Также частота и тяжесть НЛР на фоне применения липосомального амфотерицина В была меньше по сравнению с терапией обычной формой амфотерицина В. У большинства пациентов, получавших внутривенно обычную форму амфотерицина В, отмечалось нефротоксическое действие препарата различной степени выраженности. Нефротоксическое действие липосомального амфотерицина В (увеличение концентрации креатинина сыворотки более чем в 2,0 раза относительно исходного показателя) 16 зарегистрировано примерно в 2 раза реже, чем на фоне применения обычной формы амфотерицина В или липидного комплекса амфотерицина В.

Беременность Исследования тератогенности на крысах и на кроликах позволили сделать вывод о том, что липосомальный амфотерицин В не обладает тератогенным потенциалом у данных видов животных. Безопасность применения липосомального амфотерицина В у беременных женщин не установлена. Липосомальный амфотерицин В следует применять во время беременности только в том случае, если возможная польза превышает потенциальные риски для матери и плода. Лечение системных грибковых инфекций у беременных женщин успешно проводили обычной лекарственной формой амфотерицина В без очевидного воздействия на плод, но этот клинический опыт недостаточен, чтобы сделать выводы о безопасности применения липосомального амфотерицина В во время беременности. Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли амфотерицин В липосомальный в грудное молоко. Решение о грудном вскармливании во время применения препарата Амфотерицин В липосомальный следует принимать с учетом потенциального риска для ребенка, а также преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для матери.

Специальных исследований взаимодействия с препаратом Амфотерицин В липосомальный не проводили. Однако известно, что указанные ниже препараты взаимодействуют с амфотерицином В и могут взаимодействовать с препаратом Амфотерицин В липосомальный. Лекарственные препараты с известной нефротоксичностью Одновременное применение препарата Амфотерицин В липосомальный с другими нефротоксичными средствами (например, циклоспорином, аминогликозидами и пентамидином) может повысить риск проявления лекарственной нефротоксичности у некоторых пациентов. Тем не менее, у пациентов, получающих препарат Амфотерицин В липосомальный вместе с циклоспорином и (или) аминогликозидами, нефротоксичность отмечалась существенно реже, чем при лечении амфотерицином В. У пациентов, получающих препарат Амфотерицин В липосомальный одновременно с другими нефротоксичными препаратами, рекомендуется регулярно контролировать функции почек. Глюкокортикостероиды, кортикотропин (АКТГ) и диуретики Одновременное применение кортикостероидов, АКТГ и диуретиков (петлевых и тиазидных) может усиливать выраженность гипокалиемии. 17 Гликозиды наперстянки Индуцированная препаратом Амфотерицин В липосомальный гипокалиемия может усиливать токсичность наперстянки. Миорелаксанты Индуцированная препаратом Амфотерицин В липосомальный гипокалиемия может усиливать курареподобный эффект миорелаксантов (например, тубокурарина). Противогрибковые средства Одновременное применение с флуцитозином может повышать токсичность флуцитозина путем возможного усиления его захвата клетками и (или) нарушения его экскреции почками. Противоопухолевые средства Одновременное применение противоопухолевых средств может повышать риск проявления нефротоксичности, развития бронхоспазма и артериальной гипотензии. Сопутствующее применение противоопухолевых средств требует осторожности. Переливания лейкоцитарной массы Случаи проявления острой легочной токсичности были описаны у пациентов, получавших Амфотерицин В (в виде комплекса натрия дезоксихолата), во время или вскоре после переливания лейкоцитарной массы. Рекомендуется соблюдать максимально возможный по продолжительности интервал между введением препарата Амфотерицин В липосомальный и переливанием лейкоцитарной массы, а также контролировать функцию легких.

Дозирование препарата Амфотерицин В липосомальный строго специфично и не может применяться к другим препаратам амфотерицина В. Препарат Амфотерицин B липосомальный не следует использовать для лечения распространенных клинически латентных форм грибковых инфекций, 18 которые характеризуются только положительными результатами кожных серологических проб. Сообщалось об анафилактических и анафилактоидных реакциях во время инфузии липосомального амфотерицина В. Для оценки возможности развития идиосинкразических анафилактических реакций и минимизации вводимой дозы в случае развития этих реакций рекомендуется первоначальное введение тестовой дозы. В случае развития тяжелой анафилактической/анафилактоидной реакции инфузию следует незамедлительно прервать без возможности дальнейшего применения препарата Амфотерицин В липосомальный у данного пациента. Другие тяжелые связанные с инфузией реакции могут развиваться во время введения препаратов, содержащих амфотерицин В, включая препарат Амфотерицин В липосомальный. Хотя связанные с инфузией реакции, как правило, не являются серьезными, определенные меры предосторожности должны быть предприняты как для профилактики, так и лечения этих реакций у пациентов, получающих препарат Амфотерицин В липосомальный. Отмечено, что снижение скорости введения препарата (продолжительность инфузии более 2 часов) или применение стандартных доз дифенгидрамина, парацетамола, петидина и (или) гидрокортизона эффективно предупреждает развитие данных реакций или способствует их купированию. Было показано, что препарат Амфотерицин В липосомальный является значительно менее токсичным, чем обычная лекарственная форма амфотерицина В, особенно в проявлении нефротоксичности; однако нежелательные лекарственные реакции (НЛР), в том числе со стороны почек, все же могут развиваться. Результаты сравнительных исследований липосомального амфотерицина В в ежедневной дозе 3 мг/кг и более высоких доз (5 мг/кг, 6 мг/кг или 10 мг/кг в сутки) показали, что частота повышения креатинина сыворотки, гипокалиемии и гипомагниемии была заметно выше на фоне применения высоких доз. 19 Следует регулярно проводить лабораторную оценку содержания электролитов в сыворотке крови, в особенности калия и магния, а также функции почек, печени и кроветворения. Вследствие повышенного риска гипокалиемии во время лечения препаратом Амфотерицин В липосомальный может потребоваться соответствующее восполнение содержания калия в организме. В случае клинически значимого снижения функции почек или ухудшения других параметров следует рассмотреть возможность снижения дозы, прерывания или прекращения лечения препаратом Амфотерицин В липосомальный. Сообщалось о случаях гиперкалиемии (некоторые из них приводили к сердечной аритмии и остановке сердца). Большинство из них возникало у пациентов с почечной недостаточностью, а некоторые случаи возникали после приема препаратов калия у пациентов с предшествующей гипокалиемией. Поэтому лабораторную оценку содержания калия в сыворотке крови, а также функцию почек следует проводить до и во время лечения. Это особенно важно для пациентов с ранее существовавшим заболеванием почек, у которых уже наблюдалась почечная недостаточность, или для пациентов, одновременно получающих нефротоксичные препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При лечении пациентов с сахарным диабетом необходимо иметь в виду, что каждый флакон препарата Амфотерицин В липосомальный содержит приблизительно 900 мг сахарозы. При лечении пациентов, которым требуется проведение процедуры гемодиализа или фильтрации, изменение дозы препарата Амфотерицин В липосомальный не требуется, тем не менее, во время процедуры следует избегать его введения. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, т.е. практически не содержит натрия. Несовместимость 20 Не следует смешивать препарат Амфотерицин В липосомальный с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Препарат Амфотерицин В липосомальный несовместим с солевыми растворами, и его не следует смешивать с другими препаратами или электролитами. Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами Исследования влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами не проводились. Некоторые из нежелательных эффектов препарата Амфотерицин В липосомальный могут оказывать влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами.

Токсичность липосомального амфотерицина В вследствие острой передозировки не определена. В случае передозировки следует немедленно прекратить введение препарата. Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая функцию почек и печени, концентрацию электролитов в сыворотке крови и гематологический статус. Гемодиализ или перитонеальный диализ, по-видимому, не влияют на выведение амфотерицина В липосомального.

• У пациентов с сахарным диабетом; • У пациентов на фоне трансфузии лейкоцитов или вскоре после ее проведения; • У пациентов, одновременно принимающих препараты, обладающие нефротоксическим действием; • У пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут снижать уровень калия; • У пациентов, принимающих другие противогрибковые препараты; • При беременности и в период грудного вскармливания; • У пациентов с нарушениями функции почек.

Механизм действия Амфотерицин В является макроциклическим полиеновым противогрибковым антибиотиком, продуцируемым Streptomyces nodosus. Липосомы представляют собой цельные сферические пузырьки, образованные разнообразными амфифильными веществами, такими как 2 фосфолипиды. При контакте с водными растворами фосфолипиды образуют бислойные мембраны. Наличие липофильной группы у молекулы амфотерицина В дает возможность препарату интегрировать в липидный бислой липосом. Амфотерицин В оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Связывается со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к препарату гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны и происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба. Мембраны клеток млекопитающих также содержат стеролы, поэтому предполагается, что в основе действия амфотерицина В на клетки человека и клетки грибов лежит один и тот же механизм. Микробиология Амфотерицин В, противогрибковый компонент препарата Амфотерицин В липосомальный, обладает высокой активностью in vitro против многих видов грибов. Амфотерицин В ингибирует большинство штаммов Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula spp., Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Mucor mucedo и Aspergillus fumigatus в диапазоне концентраций 0,03 мкг/мл до 1,0 мкг/мл in vitro. Воздействие амфотерицина В на бактерии и вирусы минимальное или отсутствует. Эффективность препарата Амфотерицин В липосомальный была продемонстрирована на моделях висцерального лейшманиоза у животных (вызываемого Leishmania infantum и Leishmania donovani). При применении препарата Амфотерицин В липосомальный в дозе 3 мг/кг у мышей, инфицированных Leishmania infantum, все режимы дозирования (3-7) доз приводили к более быстрому излечению мышей, чем при использовании натрия стибоглюконата; при этом проявлений токсичности не наблюдалось. Эффективность препарата Амфотерицин В липосомальный у мышей, 3 инфицированных Leishmania donovani, была более чем в 5 раз выше, а токсичность более чем в 25 раз ниже, чем у амфотерицина В. Фармакокинетика Фармакокинетический профиль липосомального амфотерицина В (в пересчете на совокупные концентрации амфотерицина В в плазме) определяли у пациентов со злокачественными опухолями и фебрильной нейтропенией, а также у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, которые получали 1-часовые инфузии липосомального амфотерицина В в дозе (1,0-7,5) мг/кг/сутки в течение (3-20) дней. Фармакокинетический профиль липосомального амфотерицина В значительно отличается от опубликованных в научной литературе общепринятых данных для амфотерицина В. Причем, в сравнении с обычной формой амфотерицина В после введения липосомального амфотерицина В отмечаются более высокие максимальные концентрации амфотерицина В в плазме (С max ) и большая площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-24 ). После введения первой и последней дозы липосомального амфотерицина В фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) находились в следующем диапазоне: С mах : от 7,3 мкг/мл (± 3,8) до 83,7 мкг/мл (± 43,0); Период полувыведения (Т ½ ): от 6,3 ч (± 2,0) до 10,7 ч (± 6,4); AUC 0-24 : от 27 мкг×ч/мл (± 14) до 555 мкг×ч/мл (± 311); Клиренс (Сl): от 11 мл/ч/кг (± 6) до 51 мл/ч/кг (± 44); Объем распределения: от 0,10 л/кг (± 0,07) до 0,44 л/кг (± 0,27). Минимальные и максимальные значения фармакокинетических параметров не всегда соответствуют низшей и высшей дозам. После введения липосомального амфотерицина В наблюдали быстрое достижение равновесного состояния (обычно в течение 4 дней от начала лечения). Всасывание Фармакокинетика липосомального амфотерицина В после введения первой дозы носит нелинейный характер, так как рост значений концентрации 4 амфотерицина В в сыворотке превышает таковой при прямо пропорциональной зависимости. Отмеченная диспропорциональность, вероятно, является следствием насыщения ретикулоэндотелиальной системы и, соответственно, угнетения клиренса. Не наблюдалось заметной кумуляции препарата в плазме после его повторных введений в дозе (1-7,5) мг/кг/сутки. Распределение Значения объема распределения после первого введения по достижению равновесной концентрации препарата в крови предполагает экстенсивное распределение препарата по тканям. Выведение После повторного введения липосомального амфотерицина В период полувыведения (t 1/2β ) составил приблизительно 7 часов. Экскрецию липосомального амфотерицина В не изучали. Пути метаболизма амфотерицина В и препарата Амфотерицин В липосомальный неизвестны. Вследствие большого размера липосом клубочковая фильтрация и почечное выведение липосомального амфотерицина В отсутствуют, что позволяет избежать взаимодействия амфотерицина В с клетками дистальных канальцев и снизить риск нефротоксичности, наблюдаемой при применении обычной лекарственной формы амфотерицина В. Фармакокинетика у особых групп пациентов Влияние нарушения функций почек на фармакокинетику липосомального амфотерицина В не изучали. Данные свидетельствуют о том, что у пациентов, находящихся на гемодиализе или фильтрации, не требуется изменение дозы, однако во время процедуры следует избегать введения препарата Амфотерицин В липосомальный.