Доквир

Лечение ВИЧ-1 инфекции Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами. Лечение ВИЧ-1 инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, или которым не подходят схемы лечения на основе агентов первой линии вследствие токсичности. Доконтактная профилактика (ДКП) В сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1 инфекции у взрослых при повышенном риске. • Детский возраст до 18 лет (для показания «Доконтактная профилактика (ДКП)»). • Пациенты детского возраста до 18 лет с почечной недостаточностью. • Почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов). • Период грудного вскармливания. • Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). • Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). • У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. • Применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1 статусом, пациентам с почечной недостаточностью (КК <60 мл/мин).

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата. • Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена) (для

Внутрь, предпочтительно с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетку нельзя разжевывать или разламывать. Таблетку препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ можно принять сразу после ее растворения приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока. Назначение препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Дозы Лечение ВИЧ у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше и массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка в сутки. Профилактика ВИЧ у взрослых: 1 таблетка в сутки. В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению указанных препаратов. Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 ч от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ прошло более 12 ч от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в течение 1 ч после приема препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 ч после приема препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ, то еще 1 таблетку принимать не следует. Особые группы пациентов Лица пожилого возраста Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты с почечной недостаточностью Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у лиц с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Взрослые пациенты с почечной недостаточностью Препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ следует применять у отдельных лиц с КК <80 мл/мин, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск, см. Таблицу 1. Таблица 1 Рекомендации относительно дозировок для отдельных лиц с почечной недостаточностью Лечение ВИЧ-1 инфекции Доконтактная профилактика Нарушения функции почек легкой степени (КК 50–80 мл/мин) Ограниченные данные, полученные в результате КИ, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования комбинации тенофовир + эмтрицитабин 1 раз в сутки (см. раздел «Особые указания») Ограниченные данные, полученные в результате КИ, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования комбинации тенофовир + эмтрицитабин 1 раз в сутки неинфицированными пациентами с КК 60–80 мл/мин. Прием препарата комбинации тенофовир + эмтрицитабин не рекомендован пациентам с КК <60 мл/мин, неинфицированным ВИЧ-1, в связи с отсутствием данных у данной популяции (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания») Нарушения функции почек средней степени (КК 30–49 мл/мин) Прием каждые 48 ч рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы эмтрицитабина и тенофовира у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ, с разной степенью нарушения функции почек (см. раздел «Особые указания») Прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин не рекомендован для данной популяции Нарушения функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе Препарат не рекомендован, так как с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы Прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин не рекомендован для данной популяции Дети с нарушением функции почек Применение препарата не рекомендуется у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»). Нарушение функции печени Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Дети Эффективность и безопасность применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей до 12 лет пока не установлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Краткие данные о профиле безопасности ВИЧ-1 инфекция Среди нежелательных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном КИ взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12 %) и диарее (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами. Доконтактная профилактика (ДКП) В ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали тенофовир/эмтрицитабин 1 раз в сутки в качестве ДКП, никаких новых нежелательных реакций в связи с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 недель, соответственно. Наиболее частой нежелательной реакцией в группе тенофовира + эмтрицитабина одного из исследований была головная боль (1 %). Данные о нежелательных реакциях в виде сводных таблиц 1-инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин, приводятся ниже (Таблица 2) по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Нежелательные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100) редко (≥1/10000, но <1/1000). Таблица 2 эмтрицитабин и относящиеся к отдельным компонентам препарата, на основании КИ и пострегистрационного анализа Частота Эмтрицитабин Тенофовир Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто Нейтропения Нечасто Анемия 2 Нарушения со стороны иммунной системы Часто Аллергическая реакция Нарушения метаболизма и питания Очень часто Гипофосфатемия 1 Частота Эмтрицитабин Тенофовир Часто Гипергликемия, гипертриглицеридемия Нечасто Гипокалиемия 1 Редко Лактоацидоз Психические нарушения Часто Необычные сновидения, бессонница Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Головокружение Часто Головокружение Головная боль Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, тошнота Диарея, рвота, тошнота Часто Общее повышение активности амилазы, в том числе амилазы поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия Боли в животе, вздутие, метеоризм Нечасто Панкреатит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия Повышение активности «печеночных» трансаминаз Редко Жировая дистрофия печени, гепатит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Кожная сыпь Часто Везикулобуллезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации) 2 Нечасто Ангионевротический отек 3 Редко Ангионевротический отек Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани Очень часто Повышение активности креатинкиназы Часто Снижение минеральной плотности костной ткани Нечасто Рабдомиолиз 1 , мышечная слабость 1 Редко Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях) 1,3 , миопатия 1 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Повышение креатинина, протеинурия, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони Редко Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит) 3 , нефрогенный несахарный диабет Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Астения Часто Боль, астения 1 Указанная нежелательная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной нежелательной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира. 2 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто. 3 Нежелательная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых КИ с участием взрослых или КИ с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей, или в рандомизированных контролируемых КИ, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых КИ (n=1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых КИ и в расширенной программе доступа (n=7319). патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»). Атазанавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин тенофовиром, в том числе нарушение работы почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»). Дарунавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям Влияние на уровни препарата Среднее процентное изменение AUC, Сmax, Cmin с 90 % доверительным интервалом, если имеется (механизм) Рекомендация относительно одновременного применения с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин (200 мг эмтрицитабина + 245 мг тенофовира дизопроксила) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 – ↑ 66) почек (см. раздел «Особые указания»). Лопинавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин обусловленные диданозином. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Диданозин/Эмтрицитабин Взаимодействие не изучалось Ламивудин/Тенофовира дизопроксил Ламивудин AUC: ↓ 3 % (↓ 8 – ↑ 15) Сmax: ↓ 24 % (↓ 44 – ↓ 12) Cmin: НВ Тенофовир AUC: ↓ 4 % (↓ 15 – ↑ 8) Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 – ↑ 108) Cmin: НВ Ламивудин и комбинацию тенофовир + эмтрицитабин нельзя назначать одновременно (см. раздел «Особые указания»). Эфавиренз/Тенофовира дизопроксил Эфавиренз: AUC: ↓ 4 % (↓ 7 – ↓ 1) Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 – ↑ 2) Cmin: НВ Тенофовир: AUC: ↓ 1 % (↓ 8 – ↑ 6) Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 – ↑ 22) Cmin: НВ Никакой корректировки дозы эфавиренза не требуется. Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В (ВГВ) Адефовира дипивоксил/ Тенофовира дизопроксил Адефовира дипивоксил AUC: ↓ 11 % (↓ 14 – ↓ 7) Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 – ↓ 0) Адефовира дипивоксил и комбинацию тенофовир + эмтрицитабин нельзя назначать Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям Влияние на уровни препарата Среднее процентное изменение AUC, Сmax, Cmin с 90 % доверительным интервалом, если имеется (механизм) Рекомендация относительно одновременного применения с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин (200 мг эмтрицитабина + 245 мг тенофовира дизопроксила) Cmin: НВ Тенофовир AUC: ↓ 2 % (↓ 5 – ↑ 0) Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 – ↑ 6) Cmin: НВ одновременно (см. раздел «Особые указания»). Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С (ВГС) Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил (200 мг/245 мг q.d.) 1 Ледипасвир AUC: ↑ 96 % (↑ 74 – ↑ 121) Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 – ↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 – ↑ 150) Софосбувир AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 – ↑ 49) Атазанавир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 – ↑ 84) Ритонавир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 – ↑ 64) Эмтрицитабин AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 – ↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 – ↑ 57) Повышенные концентрации тенофовира в плазме в результате совместного приема тенофовира дизопроксила, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира могут усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, на фоне частого контроля функции почек при отсутствии альтернативных вариантов лечения (см. раздел «Особые указания»). Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил (200 мг/245 мг q.d.) 1 Ледипасвир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир AUC: ↓ 27 % (↓ 35 – ↓ 18) Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 – ↓ 25) GS-331007 2 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Дарунавир AUC: ↔ Повышенные концентрации тенофовира в плазме в результате совместного приема тенофовира дизопроксила, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира могут усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям Влияние на уровни препарата Среднее процентное изменение AUC, Сmax, Cmin с 90 % доверительным интервалом, если имеется (механизм) Рекомендация относительно одновременного применения с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин (200 мг эмтрицитабина + 245 мг тенофовира дизопроксила) Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ритонавир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 – ↑ 63) Эмтрицитабин AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 50 % (↑ 42 – ↑ 59) Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 – ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 – ↑ 70) Данную комбинацию следует применять с осторожностью на фоне частого контроля функции почек при отсутствии альтернативных вариантов лечения (см. раздел «Особые указания»). Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/ Тенофовира дизопроксил (600 мг/200 мг/245 мг q.d.) Ледипасвир AUC: ↓ 34 % (↓ 41 – ↓ 25) Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 – ↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 – ↑ 24) Софосбувир AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 98 % (↑ 77 – ↑ 123) Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 – ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 – ↑ 197) Никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особые указания»). Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям Влияние на уровни препарата Среднее процентное изменение AUC, Сmax, Cmin с 90 % доверительным интервалом, если имеется (механизм) Рекомендация относительно одновременного применения с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин (200 мг эмтрицитабина + 245 мг тенофовира дизопроксила) Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Рилпивирин/ Тенофовира дизопроксил (200 мг/25 мг/245 мг q.d.) Ледипасвир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувир AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 40 % (↑ 31 – ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 – ↑ 110) Никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксилом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особые указания»). Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Долутегравир (50 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил (200 мг/245 мг q.d.) Софосбувир AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007 2 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ледипасвир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Долутегравир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 65 % (↑ 59 – ↑ 71) Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 – ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 – ↑ 126) Никакой корректировки дозы не рекомендовано. По

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых. Поскольку в препарате ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами, могут возникать также при применении препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ. Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности. Исследования in vitro, а также КИ фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СYР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами. Одновременное применение не рекомендовано Препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в форме фумарата), тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см. раздел «Особые указания»). Препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин Одновременное применение препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и Таблицу 3). Лекарственные препараты, которые выводятся почками Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов. Необходимо избегать применения препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»). Другие взаимодействия Взаимодействия между комбинацией тенофовир + эмтрицитабин или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами представлены ниже в Таблице 3 (увеличение обозначено «↑, уменьшение – ↓», отсутствие изменений – ↔, 2 раза в сутки – b.i.d. и 1 раз в сутки – q.d.). При наличии 90 % доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках. Таблица 3 компонентами и другими лекарственными препаратами Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям Влияние на уровни препарата Среднее процентное изменение AUC, Сmax, Cmin с 90 % доверительным интервалом, если имеется (механизм) Рекомендация относительно одновременного применения с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин (200 мг эмтрицитабина + 245 мг тенофовира дизопроксила) ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ Антиретровирусные средства Ингибиторы протеазы Атазанавир/Ритонавир/ Тенофовира дизопроксил (300 мг q.d./ 100 мг q.d./ 245 мг q.d.) Атазанавир AUC: ↓ 25 % (↓ 42 – ↓ 3) Сmax: ↓ 28 % (↓ 50 – ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 – ↑ 10) Тенофовир AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром Дарунавир/Ритонавир/ Тенофовира дизопроксил (300 мг q.d./ 100 мг q.d./ 245 мг q.d.) Дарунавир AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 % Коррекции дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать Лопинавир/Ритонавир/ Тенофовира дизопроксил (400 мг b.i.d./ l00 мг b.i.d./ 245 мг q.d.) Лопинавир/Ритонавир AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 32 % (↑ 25 – ↑ 38) Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин/Тенофовира дизопроксил Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина. Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Повышение системной экспозиции диданозина может усилить

Передача ВИЧ Несмотря на то, что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, нельзя исключать остаточного риска инфицирования. Поэтому необходимо применять соответствующие меры безопасности, чтобы избежать передачи вируса. Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1 Препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Общая стратегия профилактики ВИЧ-инфекции Комбинация тенофовир + эмтрицитабин не всегда эффективна для профилактики заражения ВИЧ-1. Длительность периода до начала защитного действия после приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин неизвестна. Препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ следует использовать для ДКП как часть общей стратегии профилактики ВИЧ-1 инфекции, включающей применение других мер профилактики (например, постоянное и правильное использование презервативов, осведомленность о ВИЧ-статусе, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путем). Риск развития резистентности при наличии скрытой ВИЧ-1 инфекции Препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ следует применять лишь для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с подтвержденным отрицательным диагнозом ВИЧ (см. раздел «Противопоказания»). При приеме препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ с целью ДКП необходимо регулярное (минимум каждые 3 месяца) подтверждение ВИЧ-отрицательного статуса с помощью комбинированного теста «антиген/антитело». Монотерапия препаратом ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ не является полноценным лечением ВИЧ-1 и мутации резистентности вируса возникали у пациентов со скрытой ВИЧ-1 инфекцией, принимавших только комбинацию тенофовир + эмтрицитабин. При наличии клинических симптомов острой вирусной инфекции и подозрений на недавние (<1 месяца) экспозиции ВИЧ-1 применение препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ необходимо отложить минимум на 1 месяц и подтвердить ВИЧ-1 статус перед началом приема препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ с целью ДКП. Важность соблюдения предписанного режима терапии Измерение уровня содержания препарата в крови показало, что эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин в снижении риска заражения ВИЧ-1 строго коррелирует с соблюдением указанной схемы (см. раздел «Фармакодинамика»). ВИЧ-неинфицированным людям следует строго придерживаться рекомендованной схемы приема препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С ВИЧ-1-инфицированные пациенты с хроническим ВГВ или ВГС, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции при выборе лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ или ВГС. Безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин при ДКП у пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС не установлена. При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С обратитесь к соответствующим инструкциям по медицинскому применению. См. также в подразделе «Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велпатасвиром или велпатасвиром, воксилапревиром и софосбувиром ниже. Тенофовир (дизопроксила фумарат) показан для лечения ВГВ, а эмтрицитабин продемонстрировал противовирусную активность в отношении ВГВ в фармакодинамических исследованиях, однако эффективность и безопасность комбинации тенофовир + эмтрицитабин конкретно у пациентов с хроническим гепатитом В не изучали. Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов, инфицированных ВГВ, может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВГВ, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени. Заболевания печени Безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов, у которых серьезные нарушения функции печени являются основным заболеванием, не изучались. Исследования фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью показали, что коррекции дозы не требуется. Исследования фармакокинетики эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения. Нежелательные эффекты со стороны почек и костной ткани у взрослых Со стороны почек Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, главным образом, через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) (см. раздел «Побочное действие»). Контроль функции почек Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения ВИЧ-1 инфекции и до начала ДКП препаратом ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ. У лиц без факторов риска развития нарушения функции почек рекомендуется оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) после 2–4 недель лечения, через 3 месяца лечения и впоследствии каждые 3–6 месяцев. У пациентов с риском развития нарушения функции почек следует чаще контролировать функцию почек. См. также в подразделе «Совместное назначение с другими лекарственными препаратами» ниже. Оценка функции почек у ВИЧ-1 инфицированных пациентов Если у какого-либо пациента, получающего препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или КК снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение 1 недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы в моче (см. раздел «Побочное действие», проксимальная тубулопатия). Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ у пациентов с подтвержденным снижением КК <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Кроме того, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено. Безопасность комбинации тенофовир + эмтрицитабин в отношении функции почек исследована лишь в очень ограниченной степени у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с нарушением функции почек (КК <80 мл/мин). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с КК 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные КИ свидетельствуют о том, что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа. Более того, в небольшом КИ у подгруппы пациентов с КК 50–60 мл/мин, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 ч, отмечалась в 2–4 раза более высокая экспозиция тенофовира и ухудшение функции почек. Следовательно, при приеме препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ пациентами с КК <60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения польза/риск, а также тщательный контроль функции почек. Кроме того, у пациентов, принимающих препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ с продолжительным интервалом между дозами, следует постоянно контролировать клинический ответ на лечение. Применение препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и тем, кто нуждается в гемодиализе, поскольку соответствующее снижение дозы невозможно при приеме фиксированной лекарственной комбинации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Оценка функции почек при ДКП Исследования применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин у ВИЧ- неинфицированных лиц с КК <60 мл/мин не проводились, поэтому прием препарата в данной популяции не рекомендован. Если уровень фосфата в плазме крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК у любого пациента, принимающего препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ в качестве ДКП, снижен до <60 мл/мин, следует в течение недели повторно оценить функцию почек, включая измерения уровня глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочное действие», проксимальная тубулопатия). Следует обсудить вопрос о прерывании приема препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ у пациентов со сниженным до <60 мл/мин КК или до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) уровнем фосфата в сыворотке. Кроме того, следует рассмотреть прерывание приема препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено. Воздействие на костную ткань Патологические изменения костной ткани, такие как остеомаляция, способная проявляться как постоянная или усиливающаяся боль в костях, которая изредка ведет к переломам, могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек, индуцированных тенофовира дизопроксилом (см. раздел «Побочное действие»). Тенофовира дизопроксил также может привести к снижению МПК. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту. Лечение ВИЧ-1 инфекции В контролируемом 144-недельном КИ по сравнению тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако в течение 144 недель в ходе этого исследования не наблюдалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани. В других исследованиях (проспективных и межгрупповых) наиболее выраженные снижения МПК наблюдали у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеаз. В целом, с учетом нарушений со стороны костей, связанных с тенофовира дизопроксилом, и ограниченности долгосрочных данных о влиянии тенофовира дизопроксила на здоровье костей и риск переломов, для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения. Доконтактная профилактика В КИ ВИЧ-неинфицированных лиц наблюдали незначительные снижения МПК. В исследовании с участием 498 мужчин средние изменения МПК, по сравнению с исходным уровнем, через 24 недели колебались от – 0,4 % до – 1,0 % для бедренной кости, позвоночника, шейки бедра и вертела у мужчин, ежедневно получавших комбинацию тенофовир + эмтрицитабин в качестве профилактики (n=247) или плацебо (n=251). Реакции со стороны почек и костей в детской популяции Достоверные сведения, связанные с долгосрочным воздействием тенофовира дизопроксила фумарата на почки и костную систему во время ле

В случае передозировки требуется медицинское наблюдение для выявления признаков токсичности и, если необходимо, применение стандартного поддерживающего лечения. До 30 % дозы эмтрицитабина и приблизительно 10 % дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

И МЕХАНИЗМАМИ Исследования, по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами, не проводились. Однако лиц, принимающих препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ, следует проинформировать, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром, сообщалось о головокружении. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

- у пациентов с сахарным диабетом; - у лиц пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет); - у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особые указания); - у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»); - у пациентов с указанием на заболевания печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»); - совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»); - противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В (ВГВ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); - пациентам с почечной недостаточностью (КК <60 мл/мин) (для показания «Лечение ВИЧ-1 инфекции»); - пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Беременность Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ во время беременности. Период грудного вскармливания Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ в период кормления грудью. В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку. Фертильность Не имеется данных о влиянии комбинации тенофовир + эмтрицитабин на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Механизм действия ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ – это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Эмтрицитабин – нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (ВГВ). Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же, как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось. Противовирусная активность in vitro В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект. Резистентность In vitro В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I, или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. Кроме того, замена K70E в гене обратной транскриптазы ВИЧ-1, обусловленная тенофовиром, приводит к незначительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. При экспрессии вирусом ВИЧ-1 трех и более мутаций, ассоциированных с аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене обратной транскриптазы, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату. In vivo – лечение ВИЧ-1 В открытом рандомизированном клиническом исследовании (КИ) с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе или на момент раннего прекращения приема исследуемого препарата. По состоянию на 144 неделю: • в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5 %) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р<0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин); • ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R или K70E; • генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68 %) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз в сравнении с 21 из 29 (72 %) пациентов в группе сравнения. In vivo – доконтактная профилактика Образцы плазмы, полученные в ходе 2-х КИ ВИЧ-неинфицированных пациентов, были проанализированы на 4 варианта, экспрессирующих аминокислотные замены ВИЧ-1 (то есть, K65R, K70E, M184V и M184I), которые потенциально обеспечивают резистентность к тенофовиру или эмтрицитабину. В одном из исследований не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, K70E, M184V или M184I к моменту сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 после включения в исследование. У 3 из 10 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование вирусные мутации M184I и M184V обнаружены у 2 из 2 пациентов из группы, принимавшей тенофовир + эмтрицитабин, и у 1 из 8 пациентов из группы плацебо. В ходе другого КИ не выявлено никаких вариантов ВИЧ-1, экспрессирующих мутации K65R, K70E, M184V или M184I на момент сероконверсии у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 в ходе исследования. У 2 из 14 пациентов с острой ВИЧ-инфекцией на момент включения в исследование у 1 из 5 пациентов в группе, получавшей 245 мг тенофовира дизопроксила (в форме фумарата), выявлена мутация K65R ВИЧ, а у 1 из 3 пациентов из группы, принимавшей тенофовир + эмтрицитабин, обнаружили мутацию M184V (связанную с резистентностью к эмтрицитабину). Дети Безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей в возрасте до 12 лет не изучали. Фармакокинетика Всасывание Биоэквивалентность одной таблетки тенофовира + эмтрицитабина, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 245 мг тенофовира дизопроксила, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 ч после приема натощак. Прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Cmax тенофовира приблизительно на 35 % и 15 %, соответственно, при приеме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира предпочтительно принимать препарат ТЕНОФОВИР + ЭМТРИЦИТАБИН ВМ вместе с пищей. Распределение После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2 % при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Метаболизм Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (около 4 % дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин-5'-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой. Выведение Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (около 86 %) и кале (около 14 %). 13 % принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 ч. Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70–80 % от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12–18 ч. Фармакокинетика у особых групп пациентов Лица пожилого возраста Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали. Пол Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у пациентов мужского и женского пола сходна. Раса Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у представителей разных этнических групп не изучались. Дети Фармакокинетика комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей (до 18 лет) не изучалась. Фармакокинетику тенофовира в равновесном состоянии исследовали у 8 ВИЧ-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) с массой тела ≥35 кг и у 23 ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 12 лет. Экспозиция тенофовира у детей, получавших суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) внутрь или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) до максимальной дозы, составлявшей 245 мг, была сходной с таковой у взрослых, получавших 1 раз в день дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата). Исследования фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата у детей до 2 лет не проводились. В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных и детей в возрасте от 4 месяцев до 18 лет схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Ожидается, что фармакокинетические параметры эмтрицитабина и тенофовира (применяемого в форме тенофовира дизопроксила фумарата) у ВИЧ-инфицированных детей будут схожими с теми, что наблюдаются у взрослых в связи с аналогичным воздействием эмтрицитабина и тенофовира. Пациенты с почечной недостаточностью Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных препаратов или в составе комбинации тенофовир + эмтрицитабин. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата добровольцами с нарушениями функции почек различной степени тяжести при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК >80 мл/мин, легкое нарушение – если КК составляет 50– 79 мл/мин, нарушение средней степени – при КК 30–49 мл/мин и тяжелое нарушение – при КК 10–29 мл/мин). Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкгч/мл (25 %) у добровольцев при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкгч/мл (6 %), 25 мкгч/мл (23 %) и 34 мкгч/мл (6 %) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно. Средние значения (% CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нгч/мл (12 %) у добровольцев с нормальной функцией почек до 3064 нгч/мл (30 %), 6009 нгч/мл (42 %) и 15985 нгч/мл (45 %) у добровольцев с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно. Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз комбинации тенофовир + эмтрицитабин у ВИЧ-1-инфицированных пациенто