Анагрелид гидрохлорид

другие противоопухолевые препараты КОД АТХ L01XX35

Снижение повышенного содержания тромбоцитов у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не приводит к снижению количества тромбоцитов до приемлемого уровня. К высокому риску относятся одно или несколько из нижеперечисленных состояний: • возраст > 60 лет; • содержание тромбоцитов > 1000 х 10 9 /л; • наличие тромбогеморрагических осложнений в анамнезе.

• Гиперчувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ препарата. • Тяжелое нарушение функции печени. • Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). • Детский возраст до 6 лет. • Редкая наследственная непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы.

Лечение препаратом должен назначать врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии. Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая. Измельчать или растворять содержимое капсул в жидкости запрещается. Дозирование Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, разделенная на 2 приёма по 0,5 мг. Титрация Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения дозу препарата можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, необходимой для снижения и/или поддержания количества тромбоцитов менее 600 × 10 9 /л при оптимальном значении от 150 до 400 × 10 9 /л. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза — 2,5 мг. Мониторинг Следует регулярно оценивать терапевтический эффект применения анагрелида (см. раздел «Особые указания»). Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то в первую неделю лечения количество тромбоцитов следует определять каждые 2 дня, а затем по крайней мере 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно снижение количества тромбоцитов наблюдается на 7–21-й день после начала лечения, и у большинства пациентов терапевтический эффект достигается и поддерживается на фоне приёма препарата в дозе 1– 3 мг/сут. В случае перерыва в приеме препарата или после прекращения лечения повышение количества тромбоцитов («эффект отмены») имеет вариабельный характер. Однако этот показатель обычно начинает повышаться в течение 4 дней, а возвращается к исходному уровню — в течение 1–2 недель; при этом возможно увеличение количества тромбоцитов выше исходных значений. В связи с этим необходим частый контроль количества тромбоцитов. В случае резистентности к лечению анагрелидом следует принять во внимание другие виды терапии. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Наблюдаемое различие фармакокинетики анагрелида у пожилых и более молодых пациентов с ЭТ не требует коррекции начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы препарата. В процессе клинического изучения анагрелида около 50% пациентов были в возрасте 60 лет и старше, и этим пациентам не требовалась коррекция дозы препарата в зависимости от возраста. Тем не менее, у пожилых пациентов серьезные нежелательные явления наблюдались в 2 раза чаще (в основном, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациенты с нарушениями функции почек Коррекция дозы не требуется у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат противопоказан при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания») Пациенты с нарушениями функции печени Для пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза анагрелида должна составлять 0,5 мг/сут (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Анагрелид противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует оценивать функцию печени до назначения терапии анагрелидом и в ходе ее проведения. Дети Дети в возрасте от 0 до 6 лет Безопасность и эффективность анагрелида у детей в возрасте младше 6 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют. Дети в возрасте от 6 до 18 лет Данные о величине начальной дозы анагрелида для детей ограничены. Начальная доза анагрелида для детей варьировала от 0,5 мг в сутки до 0,5 мг 4 раза в сутки. В связи с этим для детей рекомендуется начальная доза 0,5 мг в сутки (см. часть 5). Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения можно приступить к индивидуальному титрованию дозы препарата. Целевое количество тромбоцитов определяется врачом индивидуально. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза — 2,5 мг. Следует рассмотреть вопрос об отмене анагрелида у детей при отсутствии удовлетворительного ответа после приблизительно 3 месяцев терапии.

Резюме профиля безопасности Безопасность анагрелида оценивали в рамках 4 открытых клинических исследований (КИ). В трёх из них у 942 пациентов, получавших анагрелид в средней дозе приблизительно 2 мг/сут, проводилась оценка безопасности. В этих исследованиях 22 пациента получали анагрелид продолжительностью до 4 лет. В более позднем КИ 3660 пациентов принимали анагрелид в средней дозе примерно 2 мг/сут, из них 34 пациента продолжительностью до 5 лет. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были: головная боль (14%), ощущение сердцебиения (9%), задержка жидкости в организме (6%), тошнота (6%), диарея (5%). Эти НЯ являются ожидаемыми с учетом фармакологического действия анагрелида (ингибирование ФДЭ III). Постепенное титрование дозы препарата может снизить выраженность НЯ и риск их развития (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перечень нежелательных реакций Ниже приведены нежелательные лекарственные реакции анагрелида, выявленные в ходе клинических исследований и/или в постмаркетинговом периоде, и упорядоченные в соответствии с системно-органным классом MedDRA и их частотой: Очень часто (≥ 1/10) Часто (≥ 1/100 и < 1/10) Нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100) Редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000) Очень редко (< 1/10 000) Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы часто: анемия; нечасто: тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение. Нарушения со стороны метаболизма и питания часто: задержка жидкости; нечасто: отёки, снижение массы тела; редко: набор массы тела. Нарушения со стороны нервной системы очень часто: головная боль; часто: головокружение; нечасто: парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редко: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень; частота неизвестна: инфаркт головного мозга (см. раздел «Особые указания», подраздел «Риск тромбообразования»). Нарушения со стороны органа зрения редко: нарушение зрения, диплопия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта редко: шум в ушах. Нарушения со стороны сердца часто: ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редко: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, вазодилатация, постуральная гипотензия, стенокардия Принцметала; частота неизвестна: желудочковая тахикардия типа «пируэт». Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто: одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония, легочная гипертензия; редко: инфильтраты в лёгких; частота неизвестна: интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит и аллергический альвеолит. Желудочно-кишечные нарушения часто: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто: диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко: колит, гастрит, кровоточивость десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов; частота неизвестна: гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей часто: сыпь; нечасто: алопеция, изменение цвета кожи, зуд; редко: сухость кожи. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани нечасто: миалгия, артралгия, боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей нечасто: импотенция; редко: никтурия, почечная недостаточность; частота неизвестна: тубулоинтерстициальный нефрит. Общие нарушения и реакции в месте введения часто: повышенная утомляемость; нечасто: боль в груди, слабость, озноб, недомогание, лихорадка; редко: астения, боль, гриппоподобный синдром. Лабораторные и инструментальные данные редко: повышение содержания креатинина в крови. Дети 48 пациентов в возрасте 6–17 лет (19 детей и 29 подростков) получали анагрелид продолжительностью до 6,5 лет в рамках клинического исследования или специальных программ (см. раздел «Фармакодинамика»). Профиль безопасности, в основном, соответствовал указанному в инструкции по применению. Тем не менее, данные по безопасности применения анагрелида у детей ограничены и не позволяют провести полноценный сравнительный анализ со взрослыми пациентами (см. раздел «Особые указания»).

В настоящий момент недостаточно сведений относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрелида с другими лекарственными средствами. Влияние других лекарственных средств на анагрелид Дигоксин и варфарин Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что варфарин и дигоксин не влияют на фармакокинетику анагрелида. Ингибиторы изофермента CYP1A2 Анагрелид метаболизируется, в основном, изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и ципрофлоксацин, подавляют активность изофермента CYP1А2 и теоретически могут снижать клиренс анагрелида. Индукторы изофермента CYP1A2 Индукторы изофермента CYP1А2 (например, омепразол) могут снижать экспозицию анагрелида (см. раздел «Фармакокинетика»). Влияния на профиль безопасности и эффективности анагрелида не установлено. В связи с этим рекомендуется клинический и биологический мониторинг у пациентов, одновременно принимающих индукторы CYP1A2. При необходимости проводится коррекция дозы анагрелида. Влияние анагрелида на другие лекарственные средства • Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами с аналогичным клиренсом, например, с теофиллином. • Анагрелид является ингибитором ФДЭ III. Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих сходным действием, в том числе, таких инотропных препаратов как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол. • Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина. • В дозах, рекомендуемых для лечения ЭТ, анагрелид может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты. Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный приём анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в сутки вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в сутки может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Имеются сообщения о развитии тяжелых кровотечений при одновременном приёме анагрелида и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому, перед совместным применением этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для пациентов с высоким риском кровотечений. • У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и, как следствие, уменьшать всасывание пероральных гормональных контрацептивов. • Приём пищи замедляет всасывание анагрелида, но существенно не влияет на его системную экспозицию. • Влияние приёма пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым. Дети Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени перед началом лечения следует проводить оценку возможного риска и пользы терапии анагрелидом. Анагрелид не рекомендуется применять у пациентов с повышением активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) (см. раздел «Способ применения» и «Противопоказания»). Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек перед началом лечения следует проводить оценку потенциального риска и пользы терапии анагрелидом. Анагрелид не рекомендуется применять у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин (см. раздел «Способ применения» и «Противопоказания»). Риск тромбоза Следует избегать резкого прекращения лечения из-за риска внезапного повышения количества тромбоцитов, которое может приводить к потенциально фатальным тромботическим осложнениям, таким как инфаркт головного мозга. Пациентов следует информировать о том, как распознать ранние признаки и симптомы, указывающие на тромботические осложнения, такие как инфаркт головного мозга, и о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Прекращение лечения В случае резкой отмены или приостановки приёма препарата возможно рикошетное повышение количества тромбоцитов разной степени выраженности, но количество тромбоцитов начинает повышаться в течение 4 дней после прекращения лечения анагрелидом и возвращается к исходным показателям до лечения в течение 10–14 дней и может даже превысить их. Поэтому необходимо постоянно контролировать количество тромбоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контроль клинического состояния пациента В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая оценку: общего анализа крови (гемоглобин, количество лейкоцитов и тромбоцитов) и функции печени (активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), функции почек (сывороточного креатинина и мочевины в крови) и содержания электролитов (калий, магний и кальций). Сердечно-сосудистая система Сообщалось о серьезных НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и застойную сердечную недостаточность (см. раздел «Побочное действие»).

В пострегистрационном периоде поступали сообщения о случаях преднамеренной передозировки анагрелидом. Симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту, которые купировались на фоне симптоматической терапии. В дозах, превышающих рекомендуемые, анагрелид вызывает снижение артериального давления и в отдельных случаях приводит к артериальной гипотензии. Однократный прием анагрелида в дозе 5 мг может привести к снижению артериального давления, которое, как правило, сопровождается головокружением. Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая определение количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации препарат следует отменить или уменьшить дозу до нормализации количества тромбоцитов (см. раздел «Особые указания»).

• Печеночная недостаточность легкой и умеренной степени. • Почечная недостаточность легкой и умеренной степени. • Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT; наличие в анамнезе приобретенного удлинения интервала QTc; применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc; гипокалиемия. • Заболевания сердечно-сосудистой системы. • Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP1А2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина). • Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты. • Детский возраст (6-17 лет). ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Беременность Данных о применении анагрелида у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали наличие у анагрелида репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Анагрелид не рекомендуется применять во время беременности. При применении во время беременности или при наступлении беременности в период лечения препаратом пациентку следует предупредить о возможном риске для плода. Период грудного вскармливания Не установлено, проникает ли анагрелид в грудное молоко человека. Результаты исследований на животных продемонстрировали экскрецию анагрелида и его метаболитов с грудным молоком. Нельзя исключить риск развития нежелательных эффектов препарата у новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом. Влияние на фертильность Данные о влиянии анагрелида на фертильность у человека отсутствуют. У самцов крыс анагрелид не влиял на фертильность или репродуктивную функцию. У самок крыс при использовании доз, превышающих терапевтический диапазон, анагрелид прерывал процесс имплантации. высокая максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита, 3- гидроксианагрелида в плазме, в частности, при печеночной недостаточности или одновременном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Анагрелид является ингибитором ФДЭ III цАМФ и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца. Кроме того, серьезные нежелательные реакции на анагрелид со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались у пациентов, не имевших заболеваний сердца в анамнезе и нормальными результатами исследований сердечно-сосудистой системы до лечения. Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно- сосудистой системы, в том числе, эхо- и электрокардиографию (ЭКГ). В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений (например, при помощи ЭКГ или эхокардиографии), которые могут требовать дополнительного обследования. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT, такие как врожденный синдром удлинения интервала QT, приобретенное удлинение QTc в анамнезе, прием лекарственных препаратов, способных вызвать удлинение интервала QTc и гипокалиемию. Рекомендуется постоянный контроль интервала QTc. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть устранены до начала лечения анагрелидом, а на фоне лечения их следует периодически контролировать. Анагрелид должен применяться только в случаях, когда его ожидаемая польза превышает потенциальные риски. Легочная гипертензия У пациентов, принимающих анагрелид, были зарегистрированы случаи развития легочной гипертензии. В связи с этим, перед применением и в ходе лечения у пациентов должны быть оценены признаки и симптомы сопутствующего сердечно-легочного заболевания. Дети Безопасность и эффективность анагрелида у детей в возрасте младше 6 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют. Опыт применения препарата у детей от 6 до 18 лет ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). В отсутствие специфичных рекомендаций для детей диагностические критерии эссенциальной тромбоцитемии согласно Всемирной организации здравоохранения для взрослых расцениваются как применимые и для детей. Необходимо строго следовать рекомендациям по диагностике эссенциальной тромбоцитемии, а в неясных случаях диагноз следует периодически пересматривать, применяя все методы для дифференциальной диагностики врожденного или вторичного тромбоцитоза, которые могут включать генетический анализ и биопсию костного мозга. Как правило, проведение циторедуктивной терапии следует рассматривать у детей из группы высокого риска. Терапию анагрелидом следует начинать только при появлении признаков прогрессирования заболевания или развитии тромбоза. В начале лечения следует регулярно оценивать соотношение его пользы и рисков, а также периодически оценивать необходимость продолжения данной терапии. Как и у взрослых, до начала терапии и регулярно в процессе лечения необходимо выполнять развернутый анализ крови и оценку функций сердца, печени и почек. Возможно прогрессирование заболевания с развитием миелофиброза или острого миелоидного лейкоза. Хотя частота подобного прогрессирования неизвестна, дети с более длительным течением заболевания имеют более высокий риск злокачественной трансформации по сравнению со взрослыми. Необходим регулярный контроль за детьми для выявления прогрессирования заболевания в соответствии со стандартами клинической практики, в частности, путем проведения физикального обследования, оценки соответствующих маркеров заболевания и биопсии костного мозга. Необходима своевременная оценка всех патологических изменений и принятие мер, которые могут также включать снижение дозы, временное или полное прекращение терапии. Женщины с детородным потенциалом Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективную контрацепцию на фоне применения анагрелида. Клинически значимые взаимодействия Анагрелид является ингибитором ФДЭ III цАМФ. Одновременное применение анагрелида и других ингибиторов ФДЭ III, таких как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол, не рекомендуется. Одновременное применение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты ассоциировалось с развитием тяжелых кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Вспомогательные вещества Препарат содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Действия при пропуске приёма одной или нескольких доз При пропуске приёма одной или нескольких доз пациент должен продолжить приём препарата в соответствии с предписанным режимом дозирования. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ Учитывая способность анагрелида вызывать головокружение и другие побочные эффекты, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Механизм действия Специфический механизм действия анагрелида, приводящий к снижению количества тромбоцитов, не установлен. В исследованиях на клеточных культурах анагрелид подавлял экспрессию факторов транскрипции, в том числе GATA-1 и FOG-1, необходимых для мегакариоцитопоэза, приводя, в итоге, к снижению продукции тромбоцитов. В in vitro исследованиях мегакариоцитопоэза человека установлено, что ингибирующее воздействие анагрелида на формирование тромбоцитов связано с замедлением созревания, а также уменьшением размера и плоидности мегакариоцитов. Подтверждение аналогичных эффектов in vivo получено в биопсийных образцах костного мозга пациентов, получавших анагрелид. Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований (КИ), в которые было включено более 4000 пациентов с миелопролиферативными заболеваниями. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов ≤ 600 х 10 9 /л или на ≥ 50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В клинических исследованиях время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель. Клиническая польза в отношении тромбогеморрагических явлений не была убедительно продемонстрирована. Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QTc В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активноконтролируемого, перекрестного КИ с участием здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (0,5 мг или 2,5 мг однократно) на ЧСС и интервал QTc. Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 ч, максимальное увеличение ЧСС примерно соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Сmax). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 ч после приема препарата и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг соответственно. Транзиторное увеличение среднего показателя интервала QTc отмечалось для обеих доз препарата в период увеличения ЧСС, максимальное изменение QTcF (коррекция по формуле Фридеричиа) составляло +5,0 мс через 2 ч после приема 0,5 мг и +10,0 мс через один час после приема 2,5 мг препарата. Дети В открытом КИ у 8 детей и 10 подростков (включая как пациентов, ранее не получавших лечение анагрелидом, так и пациентов, которые принимали анагрелид продолжительностью до 5 лет), среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии. Средняя суточная доза была, как правило, выше у подростков. В исследовании, входящем в регистр КИ у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приема анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне продолжительностью до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка, 10 подростков). В более раннем открытом КИ снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом продолжительностью от 3 месяцев до 6,5 лет. Назначать анагрелид детям следует с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания (см. раздел «Противопоказания»). Средняя суточная доза анагрелида во всех клинических исследованиях с участием детей с ЭТ значительно варьировала. Тем не менее, обобщенные данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу, а именно, 0,5 мг/сут (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «Побочное действие» и «Фармакокинетика»). Для всех детей необходимо тщательно индивидуально подбирать оптимальную дозу. Фармакокинетика Абсорбция После приёма внутрь около 70 % анагрелида всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приёме анагрелида натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет около 1 ч. Результаты изучения фармакокинетики у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём пищи и анагрелида в дозе 1 мг снижает его максимальную концентрацию (Cmax) в плазме на 14 %, но увеличивает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) на 20 %. Приём пищи также снижает Cmax активного метаболита, 3-гидроксианагрелида, на 29 %, в то время как AUC метаболита не изменяется. Биотрансформация Анагрелид метаболизируется в печени в основном изоферментом системы цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) с образованием 3-гидроксианагрелида, а затем метаболизируется до неактивного метаболита 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина при участии изофермента CYP1A2. Влияние омепразола, индуктора изофермента CYP1A2, на фармакокинетику анагрелида исследовали у 20 здоровых взрослых добровольцев после многократного приёма в дозе 40 мг 1 раз в сутки. Результаты показали, что в присутствии омепразола значения AUC(0-∞), AUC(0-t) и Cmax анагрелида снижались на 27 %, 26 % и 36 % соответственно; значения аналогичных показателей для 3-гидроксианагрелида, метаболита анагрелида, были снижены на 13 %, 14 % и 18 % соответственно. Выведение Период полувыведения из плазмы крови анагрелида короткий, примерно 1,3 ч, при этом отсутствуют признаки кумуляции анагрелида в плазме крови. Менее 1% принятой дозы анагрелида выводится почками в неизмененном виде. Средний процент выведения 2-амино-5,6-дихлоро-3,4-дигидрохиназолина почками составляет приблизительно 18–35% от введенной дозы. Кроме того, эти данные подтверждают отсутствие аутоиндукции клиренса анагрелида. Линейность В диапазоне доз 0,5–2 мг фармакокинетика анагрелида пропорциональна дозе. Особые группы пациентов Дети Данные по фармакокинетике анагрелида при приёме натощак детьми и подростками (7–16 лет) с ЭТ свидетельствуют о том, что величины Cmax и AUC анагрелида, нормализованные по дозе, у детей/подростков выше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к повышению значений экспозиции активного метаболита. Пожилые пациенты Данные по фармакокинетике анагрелида при приёме натощак пожилыми пациентами (65- 75 лет) с ЭТ по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины Cmax и AUC анагрелида в плазме крови были больше, соответственно, на 36% и 61% у пожилых пациентов, в то время, как величины Cmax и AUC активного метаболита, 3-гидроксианагрелида, были меньше на 42 % и 37 % соответственно. Эти отличия, вероятно, обусловлены снижением пресистемного метаболизма анагрелида до 3- гидроксианагрелида у пожилых пациентов.