Рибавирин

вовирусные средства прямого действия; противовирусные средства для лечения гепатита С. Код ATX: J05AР01

Тройная терапия Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов (18 лет и старше) с ком- пенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффек- тивным. Двойная терапия Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов и детей от 3 до 18 лет только в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Рибавирин в качестве монотерапии не применяется. Пациенты, ранее не получавшие терапию Взрослые • тройная терапия – лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с ком- пенсированным заболеванием печени; • двойная терапия – лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерферо- ном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, серопозитивных к ри- бонуклеиновой кислоте (РНК) вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью аланинаминотрансферазы (АЛТ), которые ранее не получали терапию; • двойная терапия – лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтер- фероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени и/или с клинически стабильной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекцией). Дети от 3 до 18 лет • двойная терапия – лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с интерферо- ном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), се- ропозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболева- ния печени, которым лечение ранее не проводилось. При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учиты- вать, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от кон- кретного случая (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, ранее получавшие терапию Взрослые • тройная терапия – лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с ком- пенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лече- ние оказалось неэффективным; • двойная терапия – лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации с пэгинтер- фероном альфа-2b у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерферо- ном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия ин- терфероном оказалась неэффективной; • двойная терапия – лечение хронического вирусного гепатита С в комбинации у взрослых пациентов с интерфероном альфа-2b, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии воз- ник рецидив заболевания. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкци- ями по медицинскому применению интерферона альфа, пэгинтерферона альфа-2b и боцепре- вира.

• гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата; • беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременно- сти и в период грудного вскармливания»); • детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг; • тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, суще- ствовавшие, как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению (см. раздел «Особые указания»); • выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лет); • хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин), необходи- мость проведения гемодиализа; • тяжелые нарушения функции печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени; • гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия); • цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью ≥6); • заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции; • аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания; • непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; • пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями. • тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких); • сахарный диабет с кетоацидотической комой; • нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга; • комбинированное лечение с использованием высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на ми- тохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактатацидоза); • выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых). Применение во время беременности и в период грудного вскармливания Беременность Во время беременности применение рибавирина противопоказано. Фертильность Доклинические данные: Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин оказывал обратимое влияние на спер- матогенез. Тератогенность: в проведенных исследованиях значительный тератогенный и/или эмбриоцид- ный потенциал рибавирина был продемонстрирован у всех видов животных при этом мини- мальная доза рибавирина составляла одну двадцатую от рекомендуемой дозы для человека. Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность. Женщины детородного возраста/контрацепция женщин и мужчин Пациенты женского пола Рибавирин противопоказан для применения у беременных (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принимать особые меры во избежание наступления беременности у пациенток. Лечение рибавирином не должно быть начато до получения отрицательного теста на беремен- ность. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения терапии; тесты на беременность должны проводиться ежемесячно. Если во время лечения или в течение 4 месяцев после него наступает беременность, то пациентку необходимо предупредить о риске значительного тера- тогенного воздействия рибавирина на плод. Пациенты мужского пола и их партнерши-женщины Необходимо принимать особые меры во избежание беременности у партнерши пациентов- мужчин, принимающих рибавирин. Накопление рибавирина происходит внутриклеточно, при этом он очень медленно выводится из организма. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, попа- дающий в сперму, тератогенные или генотоксичные эффекты на эмбрион/плод человека. По данным приблизительно 300 беременностей, при которых отец ребенка принимал рибавирин, не было установлено повышенного риска развития патологий плода или какого-либо особого вида нарушения внутриутробного развития по сравнению с общей популяцией. Тем не менее, пациенты-мужчины или их партнерши-женщины должны применять эффективную контра- цепцию во время лечения рибавирином в течение 7 месяцев после лечения. Пациентам-муж- чинам, чьи партнерши-женщины беременны, необходимо использовать презерватив для ми- нимизации передачи рибавирина партнерше. Период грудного вскармливания Неизвестно, выделяется ли рибавирин с грудным молоком. Из-за возможных нежелательных реакций у младенцев при кормлении перед началом терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

Внутрь. Доза препарата Рибавирин Канон рассчитывается на основании массы тела пациента. Капсулы препарата Рибавирин Канон должны приниматься внутрь ежедневно (утром и вече- ром) во время приема пищи. Лечение должен начинать и затем постоянно контролировать терапевт с опытом лечения хро- нического гепатита С. Препарат Рибавирин Канон должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b (двойная терапия) или у взрослых пациентов с хроническим ге- патитом С генотипа 1 в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b (тройная терапия). Информация о применении боцепревира, пэгинтерферона альфа-2b или интерферона альфа- 2b представлена в инструкциях по медицинскому применению данных лекарственных препа- ратов. Рекомендуемые дозы Взрослые пациенты Доза препарата Рибавирин Канон рассчитывается на основании массы тела пациента (Таб- лица 1.). Препарат Рибавирин Канон должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделя) либо интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Выбор комбинированной схемы основывается на особенностях заболевания пациента. Применяемые препараты должны отбираться на основании предполагаемой эффективности и безопасности комбинированной терапии индивидуально для каждого пациента. Информация о применении боцепревира в тройной терапии представлена в инструкции по применению боцепревира. Таблица 1. Доза препарата Рибавирин Канон на основании массы тела для пациентов только с ВГС или ко-инфекцией ВГС/ВИЧ любого генотипа. Масса тела пациента (кг) Ежедневная доза препарата Рибавирин Канон Количество капсул по 200 мг <65 800 мг 4 2 капсулы утром 2 капсулы вечером 65–80 1000 мг 5 2 капсулы утром 3 капсулы вечером 81–105 1200 мг 6 3 капсулы утром 3 капсулы вечером >105 1400 мг 7 3 капсулы утром 4 капсулы вечером Препарат Рибавирин Канон в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b или только с пэгинтерфероном альфа-2b Продолжительность лечения. Пациенты, ранее не получавшие терапию. Тройная терапия Информация представлена в инструкциях по применению препаратов боцепревира и пэгин- терферона альфа-2b. Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: маловероятно, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1, у которых не удается достичь неопределяе- мого РНК ВГС в крови или продемонстрировать адекватный вирусологический ответ на 4 или 12 неделе, достигнут устойчивого вирусологического ответа. У данных пациентов должна быть рассмотрена вероятность отмены лечения. • Генотип 1 − У пациентов, у которых РНК ВГС не определяется на 12 неделе лечения, лечение должно продолжаться еще 9 месяцев (то есть всего 48 недель); − У пациентов, с определяемым, но ≥2 log10 снижением РНК ВГС по сравнению с исходным на 12 неделе лечения, должна быть проведена оценка лечения на 24 неделе и, если РНК ВГС не определяется, полный курс терапии должен быть продолжен (то есть всего 48 недель). Если РНК ВГС на 24 неделе лечения все еще определяется, необходимо отменить терапию; − У пациентов с ВГС генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (<600 000 МЕ/мл), у которых на 4 и 24 неделях лечения РНК ВГС не определяется, лечение должно быть либо прекра- щено после 24-недельного курса, либо продолжено в течение дополнительных 24 недель (то есть общая продолжительность курса составит 48 недель). Однако курс продолжитель- ностью 24 недели может быть связан с более высоким риском рецидива, чем курс продол- жительностью 48 недель. • Генотип 2 или 3 Для всех пациентов рекомендуется лечение в виде двойной терапии в течение 24 недель, за исключением пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, для которых курс лечения должен состав- лять 48 недель. • Генотип 4 В целом считается, что пациенты, у которых имеется ВГС генотипа 4, сложнее поддаются ле- чению. Ограниченные данные исследований (n=66) указывают на то, что таким пациентам можно проводить курс терапии, равнозначный курсу для пациентов с ВГС генотипа 1. Продолжительность лечения. Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавшие те- рапию Двойная терапия Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Рибавирин Канон в дозе, рассчитан- ной на основании массы тела (см. Таблица 1), у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ состав- ляет 48 недель двойной терапии, независимо от генотипа ВГС. Возможность прогнозирования ответа и его отсутствия у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, ранее не получавших лечение Ранний вирусологический ответ на 12 неделе, определяемый как 2 log10 снижение вирусной нагрузки или неопределяемые значения РНК ВГС, является показателем устойчивого ответа. Отрицательный параметр предсказуемости ответа у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, при- нимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, составил 99 % (67/68). По- ложительное значение от предсказуемого ответа в 50 % наблюдалось у пациентов с ко-инфек- цией ВГС/ВИЧ, получавших двойную терапию (52/104). Продолжительность лечения. Пациенты, получающие повторное лечение Тройная терапия См. инструкции по применению лекарственных препаратов боцепревира и пэгинтерферона альфа-2b. Двойная терапия с пэгинтерфероном альфа-2b: Возможность прогнозирования устойчивого вирусологического ответа: все пациенты, вне зависимости от генотипа ВГС, у которых значение РНК ВГС в сыворотке было ниже пределов обнаружения на 12 неделе, должны получать курс лечения в течение 48 недель. Маловероятно, что у пациентов, ранее получавших лечение, у которых не был достигнут вирусологический ответ (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения) на 12 неделе, будет достигнут ви- русологический ответ на 48 неделе терапии. Повторное лечение продолжительностью более 48 недель у пациентов с ВГС генотипа 1 без ответа на предыдущую терапию с применением комбинированной терапии пэгилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином не изучалось. Препарат Рибавирин Канон в капсулах в комбинации с интерфероном альфа-2b (только двой- ная терапия) Продолжительность лечения с интерфероном альфа-2b: На основании результатов клинических исследований пациентам рекомендуется получать двойную терапию в течение не менее 6 месяцев. Во время клинических исследований, продол- жавшихся 1 год, для пациентов, у которых не был достигнут вирусологический ответ через 6 месяцев лечения (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения), вероятность даль- нейшего достижения вирусологического ответа была крайне мала (т.е. значение РНК ВГС ниже пределов обнаружения через 6 месяцев после отмены лечения). • Генотип 1 Двойная терапия должна продолжаться еще 6 месяцев (т.е. всего 1 год) у пациентов с отсут- ствием РНК ВГС через 6 месяцев после лечения. • Генотипы, отличные от 1 Решение о продлении двойной терапии до 1 года у пациентов с отсутствием РНК ВГС после 6 месяцев лечения должно быть обусловлено другими прогностическими факторами (напри- мер, возраст >40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени). Дети от 3 до 18 лет (двойная терапия) Доза препарата Рибавирин Канон для детей от 3 до 18 лет должна рассчитываться на основа- нии массы тела, доза пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b – на основании пло- щади поверхности тела. Доза для комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет: Рекомендованная доза пэгинтерферона альфа-2b составляет 60 мкг/м 2 /неделю подкожно в комбинации с препаратом Рибавирин Канон 15 мг/кг/сутки (Таблица 2.). Доза для комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет: В клинических исследованиях, проведенных у данной популяции пациентов, рибавирин и ин- терферон альфа-2b применялись в дозе 15 мг/кг/сутки и 3 млн МЕ/м 2 3 раза в неделю соответ- ственно (Таблица 2). Таблица 2. Доза препарата Рибавирин Канон на основании массы тела при применении в виде комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет. Масса тела пациента (кг) Суточная доза препа- рата Рибавирин Канон Количество капсул по 200 мг 25–36 400 мг 2 капсулы 1 капсула утром 1 капсула вечером 37–49 600 мг 3 капсулы 1 капсула утром 2 капсулы вечером 50–65 800 мг 4 капсулы 2 капсулы утром 2 капсулы вечером >65 См. таблицу расчета доз для взрослых пациентов (Таблица 1.) Продолжительность лечения у детей от 3 до 18 лет • Генотип 1: рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 1 год. В клини- ческих исследованиях комбинированной терапии со стандартным интерфероном у детей от 3 до 18 лет (отрицательное предиктивное значение для интерферона альфа-2b/рибавирина составляет 96 %) было установлено, что, если у пациентов на 12 неделе лечения не дости- гается вирусологический ответ, позднее ответа достигнуто не будет. Поэтому рекоменду- ется, чтобы у детей, получающих комбинированную терапию в виде интерферона альфа-2b (пэгилированного или непэгилированного) и препарата Рибавирин Канон, данное лечение было отменено, если на 12 неделе лечения значение РНК ВГС снизилось на <2 log10 по срав- нению со значением до лечения или если на 24 неделе лечения у них определяется РНК ВГС. • Генотип 2 или 3: рекомендуемая продолжительность двойной терапии составляет 24 не- дели. • Генотип 4: в клиническом исследовании применения пэгинтерферона альфа-2b/рибавирина принимали участие всего 5 детей от 3 до 18 лет с ВГС генотипа 4. Рекомендуемая продол- жительность двойной терапии составляет 1 год. Лечение пэгинтерфероном альфа-2b/риба- вирином должно быть прекращено, если значение РНК ВГС на 12 неделе лечения снизилось <2 log10 по сравнению со значением до лечения или если на 24 неделе лечения у них опре- деляется РНК ВГС. Коррекция режима дозирования для всех пациентов Комбинированная терапия Если при применении комбинированной терапии рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, или рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром наблюдаются серьезные нежелательные реакции или отклонения данных лабораторных ана- лизов, необходимо скорректировать дозы согласно Таблице 3, при возможности, до полного исчезновения реакций. Уменьшение доз боцепревира не рекомендуется. В клинических иссле- дованиях для модификации дозы были разработаны руководства (Таблица 3.). Поскольку чет- кое соблюдение режима терапии является очень важным для ее результата, доза должна быть как можно ближе к рекомендуемой стандартной дозе. Следует учитывать возможное отрица- тельное влияние уменьшения дозы рибавирина на эффективность лечения. Таблица 3. Методические указания по изменению доз комбинированной терапии на основании данных лабораторных показателей. Лабораторные показатели Снижение дозы только препа- рата Рибавирин Канон (см. Примеча- ние 1), если: Снижение дозы только интер- ферона альфа- 2b или пэгин- терферона альфа-2b (см. Примечание 2), если: Прекращение терапии, если*: Концентрация гемоглобина <100 г/л – <85 г/л Взрослые: Концентрация гемо- глобина у пациентов с заболеванием сердца в стабильной форме Дети от 3 до 18 лет Концентрация гемо- глобина Концентрация гемоглобина снизи- лась на ≥20 г/л в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное применение пониженной дозы) <120 г/л через 4 недели после сни- жения дозы Не применимо (см. раздел «Особые указания») Число лейкоцитов – <1,5х10 9 /л <1,0х10 9 /л Число нейтрофилов – <0,75х10 9 /л <0,5х10 9 /л Число тромбоцитов – Взрослые: <50х10 9 /л Дети: <70х109/л Взрослые: <25х10 9 /л Дети: <50х10 9 /л Концентрация связан- ного билирубина – – 2,5хВГН** Концентрация свобод- ного билирубина >0,05 г/л В течение >4 недель Взрослые: >0,04 г/л Дети от 3 до 18 лет при лечении интерфероном альфа2b >0,05 г/л; при лечении пэгинтерфероном альфа-2b >0,04 г/л Концентрация креатинина – – >0,02 г/л Клиренс креатинина – – Отменить препарат Рибавирин Канон, если <50 мл/мин Аланин- аминотрансфераза или Аспартат- аминотрансфераза – – 2 (базовое значение) и >10 ВГН ** или 2 × (базовое значение) и >10 × ВГН * См. критерии изменения доз и отмены лекарственных препаратов пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b в инструкциях по применению данных лекарственных средств. ** ВГН – верхняя гра

Резюме профиля безопасности Взрослые Тройная терапия См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира. Двойная терапия Безопасность применения рибавирина оценивалась по данным четырех клинических исследо- ваний у пациентов, которые раньше не принимали интерферон альфа-2b (пациенты, ранее не получавшие терапию интерфероном): в двух исследованиях изучалось применение рибави- рина в комбинации с интерфероном альфа-2b, в двух – в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. У пациентов, ранее принимавших интерферон альфа-2b и рибавирин, или у которых лечение длилось меньше стандартного срока, может наблюдаться улучшенный профиль безопасности по сравнению с описанным ниже. Нежелательные реакции, перечисленные ниже, основаны на данных клинических исследований у взрослых пациентов, ранее не принимавших интерферон, лечение которых проводилось в течение 1 года, и на основании данных применения рибавирина в пострегистрационном периоде. Определенное количество нежелательных реакций, обычно приписываемых терапии интерферонами, но также зарегистрированных при терапии гепатита С (в комбинации с рибавирином) также представлены ниже. Данные о нежелательных реакциях, представленные в инструкциях по медицинскому применению пэгинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b, также могут быть применимы к монотерапии интерферонами. Резюме нежелательных реакций Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Инфекции и инвазии Очень часто: вирусные инфекции, фарингит; Часто: бактериальные инфекции (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекции ды- хательных путей, бронхит, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, синусит, средний отит, ринит, инфекции мочевыводящих путей; Нечасто: инфекции в месте введения, инфекция нижних дыхательных путей; Редко: пневмония*. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и по- липы) Часто: неуточненные новообразования. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: анемия, нейтропения; Часто: гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; Очень редко: апластическая анемия*; Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопениче- ская пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность; Редко: саркоидоз*, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния); Частота неизвестна: синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию. Эндокринные нарушения Часто: гипотиреоз, гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания Очень часто: анорексия; Часто: гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита; Нечасто: сахарный диабет, гипертриглицеримия*. Психические нарушения Очень часто: депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; Часто: суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, гнев, смена настроения, патологическое поведение, нервозность, нарушения сна, тревожные сновидения, снижение либидо, апатия, плаксивость; Нечасто: суицидальные попытки, паническая атака, галлюцинации; Редко: биполярное расстройство*; Очень редко: суицид*; Частота неизвестна: гомицидальные мысли*, мания*, изменение психического статуса. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль, головокружение, сухость во рту, нарушения концентрации внимания; Часто: амнезия, ухудшение памяти, обморок, мигрень, атаксия, парестезии, дисфония, потеря вкуса, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, извращения вкуса; Нечасто: нейропатия, периферическая нейропатия; Редко: судорожные припадки (судороги)*; Очень редко: кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*; Частота неизвестна: паралич лицевого нерва, мононейропатии. Нарушения со стороны органа зрения Часто: нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, искажение зрительного восприятия, патология слезных желез, сухость глаз; Редко: кровоизлияния в сетчатку*, ретинопатии (включая отек желтого пятна)*, тромбоз артерий сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*, экссудат в сетчатке. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Часто: вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения, тахикардия; Нечасто: инфаркт миокарда; Редко: кардиомиопатия*, аритмия*; Очень редко: ишемия сердца*; Частота неизвестна: перикардиальный выпот*, перикардит*. Нарушения со стороны сосудов Часто: понижение артериального давления, повышение артериального давления, «приливы»; Редко: васкулит; Очень редко: ишемия периферических тканей*. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка, кашель; Часто: носовое кровотечение, респираторные нарушения, заложенность дыхательных путей, синусит, отек слизистой оболочки носа, ринорея, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель; Очень редко: легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе; Часто: язвенный стоматит, стоматит, язвы в ротовой полости, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, желудочно-кишечный рефлюкс*, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровоточивость десен, гингивит, частый жидкий стул, поражения зубов, запор, метеоризм; Нечасто: панкреатит, боль в полости рта; Редко: ишемический колит; Очень редко: язвенный колит*; Частота неизвестна: нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов, пигментация языка. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*; Очень редко: гепатотоксичность (в т.ч. с летальным исходом)*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; Часто: псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулез, эритема, крапивница, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей*; Редко: саркоидоз кожи; Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная и экссудативная эритема*. Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани Очень часто: артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях; Часто: артрит, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечности; Нечасто: боль в костях, мышечная слабость; Редко – рабдомиолиз*, миозит*. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: частое мочеиспускание, полиурия, нарушение показателей мочи; Редко: нарушение функции почек, почечная недостаточность*; Очень редко: нефротический синдром*. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто: женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушения со стороны влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, нарушения половой функции (без указания точного диагноза)*. Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность; Часто: боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции, нарушение ощущений, жажда; Нечасто: отек лица; Редко: некроз места инъекции. Лабораторные и инструментальные данные Очень часто: снижение массы тела; Часто – сердечный шум. * Поскольку рибавирин всегда назначается в комбинации с интерфероном альфа, а перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в пострегистрационном периоде, частоту реакций определить невозможно. Частота, указанная выше, основана на данных клинических исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b (пэгилированным и непэгилированным). ских исследований применения рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b и пэгин- терфероном альфа -2b у детей от 3 до 18 лет. частоты, в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяже- сти. Инфекции и инвазии Очень часто: вирусная инфекция, фарингит; Часто: грибковая инфекция, бактериальная инфекция, инфекции легких, назофарингит, стреп- тококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, герпес полости рта, инфек- ции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции мочевыводящих путей, вагинит, гастро- энтерит; Нечасто: пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и по- липы) Часто: неуточненные новообразования. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: анемия, нейтропения; Часто: тромбоцитопения, лимфаденопатия. Эндокринные нарушения Очень часто: гипотиреоз; Часто: гипертиреоз, вирилизм. Нарушения метаболизма и питания Очень часто: анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита; Часто: гипертриглицеридемия, гиперурикемия. Психические нарушения Очень часто: депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность; Часто: суицидальные мысли, агрессивное поведение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, поведенческое расстройство, ажитация, сомнамбулизм, тревожность, изменения настроения, беспокойство, нервозность, нарушение сна, патологические сновидения, апатия; Нечасто: нарушения поведения, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, страх, тревожные сновидения. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль, головокружение; Часто: гиперкинезы, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушения кон- центрации внимания, сонливость, плохое качество сна; Нечасто: невралгия, летаргия, психомоторное возбуждение. Нарушения со стороны органа зрения Часто: конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, нарушения со стороны слезных желез; Нечасто: кровоизлияния в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Часто: вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов Часто: бледность кожных покровов, «приливы»; Нечасто: понижение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: одышка, учащенное дыхание, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раз- дражение в носу, ринорея, боль в глотке; Нечасто: свистящее дыхание, дискомфорт в носу. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: боль в животе, боль в верхних отделах живота, рвота, диарея, тошнота; Часто: язвы в ротовой полости, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушения со стороны прямой кишки, запор, жидкий стул, зубная боль, нарушения со стороны зубов, дискомфорт в желудке, боль в рото- вой полости; Нечасто: гингивит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: нарушение функции печени; Нечасто: гепатомегалия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: алопеция, сыпь; Часто: зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, потливость, акне, заболевания кожи, нарушения структуры ногтей

Изучение взаимодействия с другими лекарственными средствами проводилось только с уча- стием взрослых пациентов. Согласно результатам исследований in vitro, проведенных на микросомальных препаратах пе- чени человека и крысы, не было установлено метаболизма рибавирина, обусловленного изо- ферментами цитохрома Р450. Рибавирин не ингибирует изоферменты цитохрома Р450. Дан- ные токсических исследований не свидетельствуют о том, что рибавирин индуцирует фер- менты печени. Таким образом, существует лишь минимальная возможность взаимодействий, связанных с изоферментами цитохрома Р450. Рибавирин, оказывая ингибирующий эффект на инозинмонофосфатдегидрогеназу, может нарушать метаболизм азатиоприна, приводя к накоплению 6-метилтиоинозин монофосфата, что способствует появлению миелотоксичности у пациентов, принимающих азатиоприн. Необходимо избегать одновременного применения пэгилированных интерферонов альфа и рибавирина с азатиоприном. В отдельных случаях, когда польза от одновременного примене- ния рибавирина и азатиоприна превышает потенциальный риск, рекомендуется проводить тщательный контроль показателей крови для выявления признаков миелотоксичности. Если таковые присутствуют, то лечение данными препаратами должно быть прекращено (см. раздел «Особые указания»). Исследований взаимодействия рибавирина и других лекарственных средств, за исключением пэгинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов, не проводилось. Интерферон альфа-2b: в фармакокинетическом исследовании с применением многократных доз не было выявлено фармкокинетических взаимодействий между рибавирином и пэгинтер- фероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Антациды: при одновременном применении антацида, содержащего магний, алюминий и си- метикон, биодоступность рибавирина 600 мг снижалась; AUCtf снижалась на 14 %. Возможно, что уменьшение биодоступности рибавирина в данном исследовании было вызвано задержкой транспорта рибавирина или изменением рН. Данное взаимодействие не признано клинически значимым. Аналоги нуклеозидов: применение аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации с дру- гими нуклеозидами приводило к развитию лактатацидоза. Рибавирин увеличивает количество фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro. Данная активность может повышать риск развития лактатацидоза, вызванного аналогами пуриновых нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Одновременное применение рибавирина и дидано- зина не рекомендуется. Были зарегистрированы случаи митохондриальной токсичности, в частности, лактатацидоза и панкреатита, причем некоторые имели летальный исход. При включении зидовудина в схему лечения ВИЧ прием рибавирина вызывал анемию, хотя точный механизм данного явления не известен. Одновременное применение рибавирина и зи- довудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии (см. раздел «Особые указания»). Необходимо рассмотреть возможность замены зидовудина в комбинированной антиретрови- русной терапии (АРТ), если таковая уже была назначена. Это особенно важно для пациентов с анамнезом анемии, вызванной применением зидовудина. Возможность взаимодействий может сохраняться до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения терапии рибавирином из-за длительного периода полувыве- дения. Нет данных о том, что рибавирин взаимодействует с ненуклеозидными ингибиторами обрат- ной транскриптазы или ингибиторами протеазы. В литературе представлены противоречивые данные об одновременном применении абака- вира и рибавирина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, получающие АРТ, содержащую абакавир, могут находиться в группе риска разви- тия более слабого ответа на терапию пэгилированным интерфероном/рибавирином. При од- новременном применении данных препаратов необходимо соблюдать осторожность.

На основании результатов клинических исследований можно утверждать, что применение ри- бавирина в виде монотерапии не является эффективным и рибавирин не может применяться в виде монотерапии. Безопасность и эффективность были установлены только для комбиниро- ванной терапии рибавирином и растворами для инъекций пэгинтерферона альфа-2b или ин- терферона альфа-2b. У всех пациентов, включенных в исследование хронического гепатита С, была проведена биопсия печени перед включением в исследование, но в определенных случаях (например, у пациентов с ВГС 2 и 3 генотипа) лечение может проводиться без гистологических данных. Решение о необходимости проведения биопсии печени до начала лечения должно быть осно- вано на рекомендациях текущих методических указаний. Нарушения психики и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС). При проведении комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6 месяцев после отмены лечения у некоторых пациентов наблюда- лись тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности, депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида. У детей от 3 до 18 лет, принимавших рибавирин в комбинации с интерфе- роном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки суицида наблюдались более часто, чем у взрослых (2,4 % по сравнению с 1 %) во время лечения и в течение последующего 6-месячного периода наблюдения. Как и у взрослых, у детей от 3 до 18 лет наблюдались другие нежела- тельные психические реакции (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонли- вость). Другие эффекты со стороны ЦНС, включающие в себя агрессивное поведение (иногда направленное против других, например, гомицидальные мысли), биполярное расстройство, манию, спутанность и изменение сознания, также наблюдались при применении интерферо- нов альфа. У пациентов должен проводиться тщательный контроль признаков или симптомов психических заболеваний. Если подобные симптомы появляются, лечащий врач должен учи- тывать потенциальную опасность данных нежелательных эффектов и подобрать соответству- ющую лекарственную терапию. Если данное состояние не проходит или становится более тя- желым, и выявляются суицидальные или гомицидальные мысли, рекомендуется отменить ле- чение рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и назначить со- ответствующее психиатрическое лечение. Наличие или анамнез тяжелых психических заболеваний Если лечение рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимым у взрослых пациентов с наличием или имеющихся в анамнезе психических заболеваний, оно должно быть начато только после соответствующей диагно- стики и лечения психических заболеваний. Применение рибавирина и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b у детей от 3 до 18 лет с наличием или анамнезом тяжелых психических заболеваний противопоказано. Пациенты с расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ При лечении интерфероном альфа пациенты с гепатитом С, страдающие расстройством, вы- званным употреблением психоактивных веществ (алкоголь, марихуана и т.д.), входят в группу пациентов с повышенным риском развития психических заболеваний или ухудшением уже существующих. Если лечение интерфероном альфа для данных пациентов является необходи- мым, то наличие сопутствующих заболеваний и возможное злоупотребление психоактивными веществами должны быть тщательно оценены перед началом терапии. Для оценки, лечения и наблюдения за пациентами могут быть привлечены специалисты других направлений, вклю- чая психиатра или нарколога. Во время проведения лечения и после его прекращения пациент должен находиться под наблюдением специалиста. При повторном возникновении или разви- тии психических заболеваний или зависимостей рекомендуется раннее вмешательство. Рост и развитие (дети от 3 до 18 лет) При проведении курса терапии интерферона (непэгилированного и пэгилированного) и риба- вирина продолжительностью до 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет часто наблю- дались снижение массы тела и уменьшение скорости роста. Анализ данных долгосрочной ком- бинированной терапии пэгилированным интерфероном и рибавирином показал существенную задержку роста. У 32 % пациентов (30/94) наблюдали уменьшение роста относительно воз- раста >15 процентилей спустя 5 лет после завершения терапии. Данные длительного наблюдения за детьми, получавшими комбинированную терапию интер- фероном и рибавирином, также указывали на существенную задержку роста (снижение ско- рости роста более чем на 15 процентилей по сравнению с исходным значением) у 21 % паци- ентов детского возраста (n=20) несмотря на то, что лечение было прекращено более 5 лет назад. Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (через 10–12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблюдался дефицит роста более 15 процентилей, включая 2 пациентов, у которых рост составил 3,7 и 4,6 процентилей. Оценка соотношения риска/пользы у детей Соотношение пользы и риска от лечения должно быть тщательно оценено на основании дан- ных по безопасности применения препарата в клинических исследованиях у детей от 3 до 18 лет (см. раздел «Побочное действие»). − Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, которая у неко- торых пациентов приводила к уменьшению роста. Обратимость данного эффекта досто- верно не установлена. − Следует оценить данный риск с учетом особенностей течения заболевания у ребенка, таких как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), наличие сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогрессирование заболевания (например, ко-инфек- ция ВИЧ), а также факторы, влияющие на прогноз ответа на терапию (генотип ВГС, вирус- ная нагрузка). По возможности лечение у детей необходимо начинать после скачка роста в пубертатном пе- риоде для уменьшения риска задержки роста. Данные об отдаленном влиянии на половое со- зревание отсутствуют. Гемолиз По данным клинических исследований уменьшение концентрации гемоглобина <10 г/дл наблюдалось у 14 % взрослых пациентов и 7 % детей, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и интерфероном альфа-2b. Хотя рибавирин не оказывает прямого действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, обусловленная применением рибавирина, может привести к ухудшению функции сердца или обострению сердечно-сосудистых заболе- ваний. Таким образом, рибавирин должен с осторожностью применяться у пациентов с сер- дечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы, а во время терапии необходимо проводить контроль ее состояния. При появлении признаков ухудшения необходимо прекра- тить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сердечно-сосудистая система Взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда в анамнезе и/или предыдущими или текущими нарушениями ритма сердца должны находиться под наблюдением. Перед началом лечения и во время курса терапии у пациентов с имеющимися нарушениями функции сердца необходимо снимать электрокардиограммы. Сердечные аритмии (в особен- ности наджелудочковые) обычно лечатся стандартно, но при этом может потребоваться от- мена терапии. Отсутствуют данные о применении препарата у детей от 3 до 18 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Гиперчувствительность немедленного типа Если развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, отек Квинке, бронхоконстрикция, анафилактический шок), то рибавирин должен быть немед- ленно отменен, и должна быть назначена соответствующая терапия. Кратковременные явле- ния сыпи не требуют отмены лечения. Изменения зрения В редких случаях применения рибавирина в комбинации с интерферонами альфа была зареги- стрирована ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, отек диска зрительного нерва, зрительную нейропатию и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к потере зрения. Все пациенты в начале лечения должны пройти осмотр офтальмолога. Пациент с жалобами на снижение или потерю зрения должен незамедлительно получить помощь офтальмолога. Пациенты с имеющимися нарушениями зрения (например, диабетической или гипертониче- ской ретинопатией) должны проходить периодические осмотры у офтальмолога во время ком- бинированной терапии с интерферонами альфа. Комбинированная терапия с интерферонами альфа должна быть отменена при появлении нарушения или ухудшения зрения у пациентов. Функция печени Любой пациент со значительными нарушениями функции печени должен находиться под кон- тролем врача. У пациентов с увеличенными параметрами свертывания, свидетельствующими о декомпенсации заболевания печени, терапия должна быть немедленно отменена. Возможность повышения иммуносупрессии По литературным данным в течение от 3 до 7 недель применения пэгинтерферона и рибави- рина в комбинации с азатиоприном у пациентов развивалась панцитопения и наблюдалось по- давление функции костного мозга. Миелотоксичность была обратимой в течение 4–6 недель после отмены противовирусной терапии гепатита С и азатиоприна и не возникала повторно при применении данных лекарственных средств по отдельности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Контроль функции щитовидной железы у детей от 3 до 18 лет У детей (приблизительно от 12 до 21 %), принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b (пэгилированный и непэгилированный), наблюдалось снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ). Еще у 4 % наблюдалось временное снижение ниже предела нормы. До начала терапии интерфероном альфа-2b концентрация ТТГ должна быть оценена, и любое нарушение функции щитовидной железы должно быть подвергнуто лечению. Терапия интерфероном альфа-2b (пэгилированным и непэгилированным) может быть начата, если концентрация ТТГ поддерживается на уровне нормы с помощью лекарственных препаратов. При применении ри- бавирина и интерферона альфа-2b, и рибавирина и пэгинтерферона альфа-2b наблюдалось нарушение функции щитовидной железы. Если выявляется нарушение функции щитовидной железы, то у пациента необходимо оценить наличие дисфункции щитовидной железы и при- менить соответствующие методы лечения. У детей от 3 до 18 лет функция щитовидной железы (например, ТТГ) должна оцениваться каждые 3 месяца. Ко-инфекция ВГС/ВИЧ Митохондриальная токсичность и лактатацидоз Необходимо с осторожностью применять терапию интерфероном альфа-2b/рибавирином у па- циентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих НИОТ (в особенности, диданозин и ста- вудин). У ВИЧ-положительных пациентов, принимающих НИОТ, необходимо проводить тща- тельный контроль маркеров митохондриальной токсичности и лактоацидоза при применении рибавирина. В частности: • одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется из-за развития ми- тохондриальной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); • одновременное применение рибавирина и ставудина необходимо избегать для снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности. Декомпенсированные заболевания печени у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ Пациенты с прогрессирующим циррозом печени, получающие ВААРТ, могут находиться в группе риска развития декомпенсации функции печени и смерти. Терапия интерфероном альфа отдельно или в комбинации с рибавирином может повысить этот риск у данной группы пациентов. Другие факторы у подобных пациентов, связанные с более высоким риском разви- тия декомпенсации функции печени, включают в себя лечение диданозином и повышение кон- центрации билирубина в сыворотке крови. Пациенты, получающие как АРТ, так и терапию по поводу гепатита, должны находиться под контролем врача, задачей которого является оценка состояния печени по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с прогрессирующей печеночной недостаточностью терапия должна быть немед- ленно прекращена, и терапия антиретровирусными препаратами должна быть пересмотрена. Гематологические нарушения у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Тройная терапия Информация представлена в инструкции по применению лекарственного средства боцепре- вир. Двойная терапия Известная максимальная принятая доза рибавирина составила 10 г в капсулах (50 капсул по 200 мг) и 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъ- екций по 3 млн МЕ). Эти количества ввел себе один пациент в течение 1 дня с целью само- убийства. Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, не наблюдалось. Антидот неизвестен, гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны, лечение симптома- тическое.

Рибавирин не оказывает отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Несмотря на это, в комбинации с пэгинтерфероно- мальфа-2b или интерфероном альфа-2b данный эффект возможен. Таким образом, пациенты, ощущающие усталость, сонливость или спутанность сознания, во время лечения должны воз- держаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

• заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении не- которых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Признаков ингибирования ферментов, специфич- ных для вируса гепатита C (ВГС), или подавления репликации вируса гепатита С ни рибави- рином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина, в физиологических концентрациях не обнаружено. Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса гепатита (РНК- вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6–12 меся- цев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений. Применение ри- бавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при его хронической форме, неэффективно. Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b больных гепатитом С более эффективно, чем моно- терапия интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b проявляет противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, неизвестен. Фармакокинетика. Абсорбция Рибавирин быстро всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (Tmax = 1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма происхо- дит медленно. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно. Рибавирин всасывается почти полностью; лишь около 10 % меченой дозы выделяется через кишечник. Тем не менее, абсолютная биодоступ- ность составляет примерно 45–65 %, что, по-видимому, связано с эффектом «первичного про- хождения» через печень. Существует линейная зависимость между дозой и площадью под кривой «концентрация – время» (AUCtf) при приеме рибавирина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы. Распределение Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно подробно для эритроцитов. Было пока- зано, что в основном транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного перенос- чика типа еs (нитробензилтиоинозин-чувствительного). Переносчик этого типа присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распреде- ление рибавирина. Соотношение концентраций рибавирина в цельной крови и плазме состав- ляет приблизительно 60:1. Высокая концентрация рибавирина в цельной крови обусловлена накоплением рибавирина в эритроцитах. Биотрансформация Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: 1) обратимым фосфорилированием и 2) гидролитическими реакциями, включающими дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин и его метаболиты (триа- золкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота) выводятся из организма почками. Элиминация При многократном приеме рибавирин накапливается в больших количествах в плазме крови; соотношение AUC12ч, при многократном и однократном приеме равно 6:1. При приеме внутрь (600 мг 2 раза в сутки) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведе- ния рибавирина составлял около 298 часов, что, по-видимому, отражает его замедленное вы- ведение из жидкостей и тканей организма, исключая плазму крови. Содержание в семенной жидкости Было изучено содержание рибавирина в семенной жидкости. Концентрация рибавирина в се- менной жидкости приблизительно в 2 раза выше по сравнению с сывороткой крови. Несмотря на это, системная концентрация рибавирина у женщины-партнерши после полового акта с па- циентом, принимающим рибавирин, была очень низкой по сравнению с терапевтической кон- центрацией рибавирина в плазме крови. Влияние пищи Биодоступность рибавирина при приеме однократной дозы внутрь повышается при одновре- менном приеме пищи с высоким содержанием жиров (AUCtf и Cmax увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности в данном исследовании происходило по причине за- медленного кишечного транзита рибавирина или измененного значения pH. Клиническая зна- чимость результатов исследования приема однократной дозы неизвестна. В клиническом ис- следовании по оценке эффективности для достижения максимальной концентрации рибави- рина в плазме крови пациентам рекомендовали принимать рибавирин одновременно с пищей. Популяционная фармакокинетика Фармакокинетический анализ популяции проводился с использованием случайным образом отобранных значений концентрации рибавирина в сыворотке крови по данным четырех кли- нических исследований. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариан- тами являлись масса тела, пол, возраст и концентрация креатинина в сыворотке крови. У муж- чин клиренс был на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс повышался с массой тела и снижался в возрасте старше 40 лет. Влияние данных ковариант на клиренс рибавирина имеет ограни- ченную клиническую значимость из-за значительной остаточной вариабельности, не учиты- ваемой данной моделью. Особые группы пациентов Почечная недостаточность Фармакокинетика рибавирина после приема однократной дозы у пациентов с почечной недо- статочностью по сравнению с контрольной группой (клиренс креатинина >90 мл/мин) изме- няется, а именно наблюдается увеличение AUC и максимальной концентрации рибавирина в крови (Cmax). Данное изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у данных пациентов. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не ме- няется. Печеночная недостаточность Фармакокинетика рибавирина при приеме однократной дозы пациентами с легкой, средней или тяжелой степени печеночной недостаточности (классы A, B, или С по классификации Чайлд-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев. Лица пожилого возраста Отдельная оценка фармакокинетических параметров у пожилых пациентов (старше 65 лет) не проводилась. Однако в фармакокинетических исследованиях популяции возраст не был клю- чевым фактором, влияющим на фармакокинетику рибавирина. Основным фактором, влияю- щим на фармакокинетику рибавирина, является функция почек. Дети Фармакокинетические параметры рибавирина у детей от 3 до 18 лет схожи с таковыми у взрос- лых.