Капреомицин

Капреомицин применяется при туберкулезе легких, если препараты первого ряда (изониазид, рифампицин, аминосалициловая кислота и стрептомицин) оказались неэффективными 3 или не могут применяться из-за токсического действия или присутствия устойчивых туберкулезных бацилл. Для подтверждения присутствия чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis следует определять чувствительность.

Гиперчувствительность к препарату, беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет – безопасность и эффективность применения не установлены).

Капреомицин применяется только парентерально: внутримышечно (предпочтительно) или внутривенно. Капреомицин применяется внутримышечно при следующем разведении: содержимое флакона (1 г) растворяют в 2 мл 0,9 % хлорида натрия для инъекций или стерильной воды для инъекций. Следует подождать 2–3 минуты пока содержимое флакона окончательно растворится. · Разведенный капреомицин вводят путем глубокой внутримышечной инъекции, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов. Для введения дозы 1 г необходимо использовать все содержимое флакона. Для введения дозы меньше 1 г можно воспользоваться следующей таблицей разведений. ТАБЛИЦА РАЗВЕДЕНИЙ Количество растворителя, добавляемое во флакон емкостью 10 мл, содержащий дозу 1г Объем раствора капреомицина для инъекций Концентрация *раствора (прибл.) 2,15 мл2,85 мл350 мг*/мл 2,63 мл3,33 мл300 мг*/мл 4 Количество растворителя, добавляемое во флакон емкостью 10 мл, содержащий дозу 1 г Объем раствора капреомицина для инъекций Концентрация *раствора (прибл.) 3,3 мл 4,0 мл 250 мг*/мл 4,3 мл 5,0 мл 200 мг*/мл * Эквивалент активности капреомицина. Раствор может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения все растворы капреомицина можно хранить в холодильнике не более 24 часов. Капреомицин всегда назначается в сочетании еще хотя бы с одним противотуберкулезным препаратом, к которому чувствителен тот штамм туберкулезных бацилл, который имеется у данного больного. Обычная доза составляет 1 г в сутки (не превышать 20 мг/кг/сут.). Она вводится внутримышечно и внутривенно на протяжении 60–120 дней, а затем по 1 г 2–3 раза в неделю. Лечение туберкулеза нужно продолжать в течение 12–24 месяцев. Больным со сниженной функцией почек следует уменьшить дозу исходя из клиренса креатинина в соответствии с инструкциями, приведенными в табл.1. Эти дозировки подобраны так, чтобы достичь среднего равновесного уровня капреомицина 10 мг/л. Таблица 1. Расчет дозировок для достижения средней равновесной концентрации капреомицина в сыворотке 10 мг/л (исходя из клиренса креатинина). Клиренс креатинина Клиренс капреомицина Время полувыведения Доза (мг/кг)для следующих дозировочных интервалов (мл/мин)(л/кг/час×10 2 ) (часы)24 часа48 часов72 часа Для внутривенного введения содержимое флакона (1 г) растворяют в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (NaCl) и вводят в течение 60 мин (внутривенно капельно).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: при одновременном применении капреомицина и других противотуберкулезных препаратов – крапивница и кожные высыпания в виде пятен и узелков (макулопапулезная сыпь), сопровождающиеся иногда лихорадочной реакцией. Нарушения со стороны нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: ототоксичность (субклиническая и клиническая потеря слуха, шум в ушах и головокружение, обратимые аудиометрические изменения, звон в ушах, вестибулярные нарушения). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение показателей функции печени при одновременном лечении капреомицином и другими противотуберкулезными препаратами, которые вызывают изменения функции печени. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротоксичность (повышение концентрации азота мочевины в крови более чем 20 мг/100 мл, уменьшение выведения фенолсульфонфталеина и появление аномального мочевого осадка, цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия), нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера, и развитие токсического нефрита. Общие нарушения и реакции в месте введения: боль и уплотнение в месте инъекции, повышенная кровоточивость в месте инъекции, асептический абсцесс. Лабораторные и инструментальные данные: гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперурикурия.

Миорелаксирующий эффект усиливается эфиром для наркоза, аминогликозидами, полимиксинами, цитратными консервантами крови, снижается – неостигмином. В комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (стрептомицин, виомицин), а также при сочетании с полимиксином В, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином, неомицином, фуросемидом, этакриновой кислотой или метоксифлураном ототоксическое и нефротоксическое действие взаимно усиливается.

Исследование функции почек следует проводить до лечения и один раз в неделю в ходе лечения. Рекомендуется контроль концентрации препарата в крови. До начала лечения следует провести аудиометрию и оценку вестибулярной функции. Во время лечения контролируют гематологические показатели и функцию печени. При введении необходимо использовать все содержимое флакона. Всегда назначается в сочетании с др. противотуберкулезными препаратами. Во время и после хирургического вмешательства с осторожностью используют на фоне лекарственных средств, вызывающих нервно-мышечную блокаду (особенно при высокой вероятности неполного ее прекращения в послеоперационном периоде). Во время лечения следует постоянно контролировать режим и схемы дозирования, правильность и регулярность выполнения назначений. В случае пропуска инъекции вводят как можно скорее, только если не наступило время введения следующей дозы; дозы не удваивают. При отсутствии улучшения состояния в течение 2–3 нед. или при появлении новых симптомов заболевания необходима консультация специалиста. Лабораторные анализы: в течение всего периода лечения следует проводить регулярную проверку функции почек, а у больных с выявленным или подозреваемым снижением почечной функции следует уменьшать дозу. Исследование почечной функции следует проводить как до начала лечения Капремаболом ® , так и еженедельно в ходе лечения. Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует проводить частое определения уровня калия в сыворотке.

Признаки и симптомы: нефротоксический эффект, наблюдавшийся при парентеральном введении Капремабола ® , связан с концентрацией препарата в сыворотке крови. Для пожилых больных, больных с нарушенной почечной функцией или обезвоживанием и больных, получающих другие нефротоксические препараты, гораздо выше риск развития острого некроза канальцев. Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепномозговых нервов происходит у больных с нарушенной функцией почек или обезвоживанием, а также у тех, кто получает препараты, оказывающие ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах. При наступлении токсического действия Капремабола ® у больных наблюдалась гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера. 6 Лечение: при лечении передозировки необходимо проводить мероприятия, направленные на поддержание дыхания и кровообращения, а также тщательный контроль за концентрацией газов крови, электролитов сыворотки и т. д. Для выведения Капремабола ® у больных с выраженным заболеванием почек можно применять гемодиализ.

Почечная недостаточность, нарушения слуха, дегидратация, миастения gravis, паркинсонизм, пожилой возраст. Следует сопоставить риск дополнительного нарушения функции VIII пары черепномозговых нервов и повреждения почек с положительным эффектом лечения. Поскольку другие противотуберкулезные средства (стрептомицин, виомицин) также оказывают аналогичное и иногда необратимое токсическое действие, в особенности на VIII пару черепномозговых нервов и функцию почек, одновременное назначение этих препаратов с Капремаболом ® для инъекций не рекомендуется. Применять Капремабол ® с полимиксином В, колистином, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином и неомицином, которые могут оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие, следует с большой осторожностью.

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Оказывает бактериостатическое действие только на различные штаммы Mycobacterium tuberculosis (минимальная подавляющая концентрация в среднем равна 1,25–2,5 мг/л при определении в жидкой среде). Механизм действия капреомицина связан с подавлением синтеза белка в бактериальной клетке. Противотуберкулезный препарат II ряда (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения). Тесты на чувствительность Чувствительность штаммов Mycobacterium tuberculosis к капреомицину in vitro варьирует в зависимости от среды и применяемой методики. Обычно минимальная ингибирующая концентрация для Mycobacterium tuberculosis бывает самой низкой в жидкой среде, не содержащей яичного белка (7Н10 или Dubos), и составляет от 1 до 5 мг/л при применении непрямого метода. Сопоставимые ингибирующие концентрации получают при применении агара 7Н10 в прямом тесте на чувствительность. При проведении непрямого теста на чувствительность на стандартных пробирках со скошенным агаром со средой 7Н10 чувствительные штаммы ингибируются концентрацией капреомицина от 10 до 25 мг/л. 2 Среды, содержащие яичный белок, Lowenstein-Jensen или ATS, требуют для ингибирования чувствительных штаммов концентрацией от 25 до 50 мг/л. При монотерапии капреомицин быстро вызывает появление резистентных штаммов микобактерий. Капреомицин имеет полную перекрестную устойчивость с виомицином, частичную перекрестную устойчивость – с некоторыми антибиотиками-аминогликозидами (в т. ч. с канамицином и неомицином). Не отмечается перекрестной устойчивости между капреомицином и изониазидом, аминосалициловой кислотой, циклосерином, стрептомицином, этионамидом, этамбутолом. Капреомицин оказывает тератогенное действие (аномалии развития скелета в экспериментах на крысах). Фармакокинетика Абсорбция и распределение Капреомицин не всасывается в достаточном количестве из желудочно-кишечного тракта и поэтому должен вводиться парентерально. После внутримышечного введения 1 г капреомицина пик его концентрации в сыворотке достигается через 1–2 часа, а его максимальный уровень составляет 28–32 мг/л, соответственно (от 20 до 47 мг/л). Через 24 часа в сыворотке сохранялись низкие концентрации препарата. Ежедневное введение 1 г капреомицина в течение 30 дней и более не приводит к его какому-либо значительному накоплению у большинства больных с нормальной и сниженной почечной функцией. Биотрансформация При исследовании фармакокинетики однократных доз капреомицина (1 г), введенных внутримышечно и путем внутривенной инфузии (в течение 1 часа) установлено, что площадь под кривой, отражающая концентрацию капреомицина во времени, была одинаковой для обоих путей введения. Пик концентрации капреомицина после внутривенной инфузии был 30 мг/л ± 47 %, что выше, чем после внутримышечного введения. Элиминация Капреомицин экскретируется главным образом в неизменном виде. Его концентрация в моче в течение 6 часов после введения 1000 мг составляет в среднем 1,68 мг/мл (средний объем мочи 228 мл). При внутримышечном введении 1000 мг капреомицина здоровым добровольцам 52 % его выводилось с мочой в течение 12 часов.