Кардура®

Лекарственный препарат Урокард ® применяется по следующим показаниям у взрослых в возрасте от 18 лет: • доброкачественная гиперплазия предстательной железы; • артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии).

• повышенная чувствительность к хиназолинам, доксазозину или к любому из вспо- могательных компонентов препарата; • печеночная недостаточность тяжелой степени (при отсутствии опыта применения у дан- ной категории пациентов); • инфекционные заболевания мочевыводящих путей; • анурия; • прогрессирующая почечная недостаточность; • гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в т. ч. в анамнезе); • сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей; • камни в мочевом пузыре; • недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря; • период грудного вскармливания (при лечении артериальной гипертензии); • детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); 5 • непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальаб- сорбции.

Препарат Урокард ® может назначаться как утром, так и вечером, и предназначен для при- ема внутрь. ДГПЖ Рекомендуемая начальная доза препарата Урокард ® составляет 1 мг (1/2 таблетки по 2 мг) 1 раз в сутки для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной ги- потензии и/или синкопального состояния (обморок) (см. раздел «Особые указания»). В зависимости от индивидуальных показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1−2 недели. Обычно ре- комендуемая поддерживающая доза равна 2−4 мг 1 раз в сутки. Артериальная гипертензия Дозировка варьирует от 1 до 16 мг в сутки. Лечение рекомендуется начинать с начальной дозы препарата Урокард ® 1 мг (1/2 таблетки по 2 мг) 1 раз в сутки в течение 1 или 2 не- дель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен «первой дозы»). После приема пер- вой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6−8 часов. Это требуется в связи с возможностью развития феномена «первой дозы», особенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков. В течение последующих 1−2 недель суточную дозу можно увеличить до 2 мг 1 раз в сутки. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максималь- ной − 16 мг в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2−4 мг 1 раз в сутки. Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство необходимо корректировать дозу доксазозина в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача. В случае если терапия доксазозином была прервана на несколько дней, возобновлять при- менение препарата следует с начальной дозы. Пропуск дозы Если прием препарата в обычное время пропущен, то следует как можно скорее принять эту дозу. Если подходит время для приема следующей дозы, то следует принять только ее, не удваивая дозу препарата. В случае, если терапия препаратом Урокард ® была прервана на несколько дней, возобновлять применение препарата следует с начальной дозы. 7 Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких пациен- тов его применяют в обычных дозах. Пациенты с нарушением функции печени Необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Клинических данных о применении доксазозина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно (см. раздел «Противопоказания»).

Артериальная гипертензия В контролируемых клинических исследованиях препарата Урокард ® наиболее часто встречались нежелательные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (после приема первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, а в тяжелых случаях – к обмороку, особенно при быстром переходе из положения «лежа» в положение «стоя» или в положение «сидя») или неспецифических. Частота развития нежелательных реакций классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения как: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но <1/10); нечасто (>1/1000, но <1/100); редко (>1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В контролируемых клинических исследованиях доксазозина наиболее часто встречались Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головокружение, головная боль; часто: постуральное головокружение, сонливость, обморок. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Часто: вертиго. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: ринит. Желудочно-кишечные нарушения Часто: тошнота. 8 Общие нарушения и реакции в месте введения Часто: астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость. Следующие нежелательные реакции отмечались в процессе маркетингового применения доксазозина у пациентов с артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы мог- ли наблюдаться и при отсутствии лечения этим препаратом: Часто: тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке; нечасто: стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии; очень редко: брадикардия, нарушения мозгового кровообращения. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы По данным контролируемых клинических исследований, у пациентов с ДГПЖ встреча- лись те же нежелательные реакции, что и у пациентов с артериальной гипертензией. При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о следующих нежелательных реакциях: Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Очень редко: анафилактические реакции. Нарушения со стороны метаболизма и питания Нечасто: анорексия. Психические нарушения Часто: возбуждение, беспокойство, бессонница; нечасто: депрессия; Частота неизвестна: нервозность. Нарушения со стороны нервной системы Часто: парестезии; нечасто: гипестезии, тремор. Нарушения со стороны органа зрения Часто: затуманенность зрения; нечасто: синдром атоничной радужки (см. раздел «Особые указания»). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Нечасто: шум в ушах. Нарушения со стороны сосудов Нечасто: «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипо- тензия. 9 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: одышка; нечасто: кашель, носовое кровотечение; очень редко: обострение имеющегося бронхоспазма. Желудочно-кишечные нарушения Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто: метеоризм, запор, рвота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко: холестаз, гепатит, желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура; очень редко: крапивница. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Нечасто: артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: учащение мочеиспускания, полиурия, недержание мочи; очень редко: дизурия, гематурия, никтурия; частота неизвестна: расстройства мочеиспускания. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез очень редко: гинекомастия, импотенция, приапизм, ретроградная эякуляция. Общие нарушения и реакции в месте введения Нечасто: боли различной локализации. Лабораторные и инструментальные данные Нечасто: увеличение массы тела; очень редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Беременность Хотя в экспериментах на животных доксазозин не оказывал тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости пло- да. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека. Из-за отсутствия адекватных хорошо контролируемых исследований у бере- менных женщин, безопасность применения доксазозина во время беременности еще не установлена. В связи с этим во время беременности доксазозин может быть использован только в том случае, если, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью»). Период грудного вскармливания Зафиксирован случай проникновения доксазозина в женское грудное молоко. Исследования на лабораторных животных показали, что доксазозин накапливается в молоке. Из-за отсутствия адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных или у кормящих женщин, безопасность применения доксазозина в период грудного вскармливания еще не установлена. В связи с этим в период грудного вскармливания доксазозин может быть использован только в том случае, если, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка (см. разделы «Противопоказания», «С осторож- ностью»).

Совместное применение доксазозина с ингибиторами ФДЭ-5 у некоторых пациентов может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Особые указания»). В исследованиях in vitro было показано, что доксазозин является субстратом изофермента СYР3А4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении доксазозина и мощных ингибиторов изофермента СYР3А4, таких как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитроми- цин или вориконазол (см. раздел «Фармакологические свойства»). Большая часть (98 %) доксазозина в плазме крови связана с белками. Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или ин- дометацина. В клинической практике доксазозин применялся без каких-либо признаков взаимодей- ствия с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, антибиоти- ками, гипогликемическими средствами для приема внутрь, урикозурическими средствами и антикоагулянтами. Нестероидные противовоспалительные препараты (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазо- зина. Доксазозин, устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина, может приво- дить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии. При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повыша- ется риск ортостатической гипотензии. При однократном применении доксазозина по 1 мг в сутки в течение 4-х дней с одновре- менным приемом 400 мг циметидина 2 раза в сутки, наблюдалось 10 % повышение сред- них значений AUC и статистически незначимое увеличение среднего уровня Сmax (макси- мальной концентрации в плазме крови) и среднего периода полувыведения доксазозина. Подобное 10 % повышение средних значений AUC доксазозина на фоне приема цимети- дина находится в рамках колебаний вариабельности (27 %) средних значений AUC для доксазозина в сравнении с плацебо. 11 При одновременном применении с другими гипотензивными средствами усиливает выра- женность их действия (необходима коррекция дозы). Не рекомендуется принимать одно- временно с другими блокаторами альфа-адренорецепторов. При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, а с ингибиторами – снижение.

Постуральная гипотензия/обморок Как и при лечении любыми альфа-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, при лечении препаратом Урокард ® у незначительного числа пациентов может наблюдать- ся ортостатическая гипотензия, проявляющаяся головокружением и слабостью или же по- терей сознания (обмороком) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед назначе- нием любого альфа-адреноблокатора, пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения доксазозином па- циенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокружения. Доксазозин следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возмож- ностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникно- вения головокружения, нарушения зрения и обморока. Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы У пациентов с ДГПЖ доксазозин можно назначать как при наличии артериальной гипер- тензии, так и при нормальном АД. При применении у пациентов с ДГПЖ с нормальным АД изменение последнего несущественно. При этом у пациентов с сочетанием артериаль- ной гипертензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии. Перед началом терапии гиперплазии предстательной железы необходимо исключить ее раковое перерождение. Доксазозин не влияет на концентрацию простатспецифического антигена (ПСА) в плазме крови. Интраоперационный синдром атоничной радужки Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома «узкого зрачка») наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, кото- рые получают или получали лечение альфаl-адреноблокаторами. Так как интраоперацион- 12 ный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хи- рургических вмешательств, необходимо предупредить хирурга о том, что альфаl- адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции. Совместное применение с ингибиторами ФДЭ-5 Следует соблюдать осторожность при совместном применении доксазозина с ингибито- рами ФДЭ-5, поскольку у некоторых пациентов это может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «С осторожностью»). Нарушение функции печени Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других ле- карственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациен- там с нарушением функции печени, избегая назначения максимальных доз (см. раздел «Фармакокинетика»). Приапизм Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа1-адреноблокаторами, в том числе доксазози- ном. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции. Вспомогательные вещества Лактоза Препарат Урокард ® содержит лактозу в виде лактозы моногидрата. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопа- рей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Симптомы Выраженное снижение АД, головная боль, головокружение, потеря сознания, одышка, ощущение сердцебиения, тахикардия, нарушение ритма сердца, тошнота, рвота, возможны гипогликемия и гипокалиемия. Лечение Промывание желудка, прием активированного угля. Мониторирование АД. При выражен- ном снижении АД пациента необходимо перевести в положение «лежа» на спине и при- 10 поднять ноги, провести мероприятия по восполнению объема циркулирующей крови, при необходимости принять вазопрессоры. Гемодиализ не эффективен, т.к. доксазозин практически полностью связывается с белка- ми плазмы крови.

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транс- портными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения, слабости).

• митральный и аортальный стеноз; • сердечная недостаточность с повышенным сердечным выбросом; • правожелудочковая недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом; • левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения; • нарушения мозгового кровообращения; • у пациентов пожилого возраста из-за опасности развития ортостатических симптомов (обморок, головокружение); • одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) (возмож- но возникновение симптоматической артериальной гипотензии); • беременность (при лечении артериальной гипертензии); • нарушения функции печени; • при проведении операции по поводу удаления катаракты.

Доксазозин является селективным конкурентным блокатором постсинaптических альфа1- адренорецепторов. 2 Механизм действия и фармакодинамические эффекты Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) Назначение доксазозина пациентам с симптомами ДГПЖ приводит к значительному улучшению показателей уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата связывают с селективной блокадой альфаl-адренорецепторов, расположенных в строме и капсуле предстательной железы, шейке мочевого пузыря. Доказано, что доксазозин является эффективным блокатором альфаl-адренорецепторов подтипа 1А, которые составляют приблизительно 70 % от всех подтипов альфаl-адреноре- цепторов, представленных в предстательной железе. Этим и объясняется его действие у пациентов с ДГПЖ. Поддерживающий эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при дли- тельном применении препарата (например, до 48 мес.). Артериальная гипертензия Применение доксазозина у пациентов с артериальной гипертензией приводит к значимому снижению АД в результате уменьшения общего периферического сосудистого сопротив- ления. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой альфаl- адренорецепторов, расположенных в стенке сосудов. При приеме препарата 1 раз в сутки клинически значимый антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч, АД сни- жается постепенно; максимальный эффект наблюдается обычно через 2−6 ч после приема препарата внутрь. У пациентов с артериальной гипертензией АД при лечении доксазози- ном было одинаковым в положении «лежа» и «стоя». Отмечено, что в отличие от неселективных альфаl-адреноблокаторов при длительном ле- чении доксазозином толерантность к препарату не развивалась. При проведении поддер- живающей терапии повышение активности ренина плазмы крови и тахикардия встреча- ются нечасто. Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение концентрации липопротеинов высокой плотности к общему холе- стерину и значительно снижая концентрацию триглицеридов и общего холестерина. В связи с этим он имеет преимущество перед диуретиками и бета-адреноблокаторами, кото- рые неблагоприятно влияют на указанные параметры. Учитывая установленную связь артериальной гипертензии и липидного профиля крови с ишемической болезнью сердца, нормализация АД и концентрации липидов на фоне прие- ма доксазозина приводят к снижению риска развития ишемической болезни сердца. Наблюдалось, что лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого же- 3 лудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того, установлено, что доксазозин повышает чувствительность к ин- сулину у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Доксазозин не обладает побочными метаболическими эффектами и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточно- стью и подагрой. Исследования in vitro показали антиоксидантные свойства 6' и 7 '- гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 микромоль. В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у пациентов с артериальной гипертензией, лечение доксазозином сопровождалось улучшением эректильной функции. Кроме того, у пациентов, получавших доксазозин, вновь возникшие нарушения эректиль- ной функции отмечались реже, чем у пациентов, получавших антигипертензивные сред- ства. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; концен- трация его в крови достигает максимума примерно через 2 ч. Распределение Доксазозин связывается с белками плазмы крови примерно на 98 %. Метаболизм Первичными путями метаболизма доксазозина являются О-деметилирование и гидрокси- лирование. Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени. Выведение Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным периодом полувыведения 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Исследования in vitro показали, что основной путь элиминации доксазозина идет посредством изофермента СYР3А4; тем не менее, пути элиминации посредством изоферментов CYP2D6 и СYР2С9 также участвуют в процессе, однако в меньшей степени. Лишь менее 5 % дозы выводится в неизмененном виде. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста По данным фармакокинетических исследований у пациентов пожилого возраста фармако- кинетика доксазозина существенно не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста. 4 Пациенты с нарушением функции почек По данным фармакокинетических исследований у пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика доксазозина существенно не отличается от таковой у пациентов с нор- мальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени Имеются лишь ограниченные данные по фармакокинетике, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 пациентов с уме- ренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровожда- лось увеличением AUC (площадь под кривой «концентрация - время») на 43 % и сниже- нием истинного перорального клиренса на 40 %. Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью под- вергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел «Особые указания»).