Зербакса®

Препарат Зербакса® показан к применению у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет и старше для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к цефтолозану+тазобактаму микроорганизмами: • Осложненные интраабдоминальные инфекции Препарат Зербакса® в комбинации с метронидазолом показан для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius. • Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит Препарат Зербакса® показан для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa. • Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию Препарат Зербакса® показан для лечения нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, вызванную следующими грамотрицательными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens. Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата Зербакса® и других антибактериальных препаратов препарат Зербакса® следует применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предполагается, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти данные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпидемиологии и мониторинге чувствительности бактерий.

• Гиперчувствительность к цефтолозану, тазобактаму или к любому из вспомогательных веществ. • Гиперчувствительность к цефалоспоринам. • Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик класса бета-лактамов (например, пенициллины или карбапенемы).

Препарат Зербакса® вводится взрослым пациентам (≥18 лет) путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 8 часов. Продолжительность лечения зависит от степени тяжести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологической эффективности (см. Таблицу 6). Режим дозирования у пациентов с клиренсом креатинина (Сlcr) >50 мл/мин представлен в Таблице 6. Таблица 6. Режим дозирования препарата Зербакса® у пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин Тип инфекции Доза препарата Зербакса® (цефтолозан+тазобактам) Частота Время инфузии Продолжи- тельность лечения Осложненные интраабдоминальные инфекции* 1,5 г каждые 8 часов 1 час 4–14 дней Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит 1,5 г каждые 8 часов 1 час 7 дней Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор- ассоциированную пневмонию 3 г каждые 8 часов 1 час 8–14 дней * в комбинации с метронидазолом 500 мг внутривенно каждые 8 часов. Особые группы пациентов Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек Для пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин и менее необходима коррекция дозы. Варианты коррекции дозы с учетом функции почек перечислены в Таблице 7. У пациентов с измененной функцией почек следует, по меньше мере, ежедневно контролировать показатели Сlcr и соответствующим образом корректировать дозу препарата (см. раздел «Особые указания»). Таблица 7. Рекомендуемый режим дозирования препарата Зербакса® у пациентов с клиренсом креатинина ≤50 мл/мин Расчетный Сlcr, мл/мин* Осложненные интраабдо- минальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит** Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор- ассоциированную пневмонию** 30–50 750 мг (500 мг цефтолозана и 250 мг тазобактама) внутривенно каждые 8 часов 1,5 г (1 г цефтолозана и 0,5 г тазобактама) внутривенно каждые 8 часов 15–29 375 мг (250 мг цефтолозана и 125 мг тазобактама) внутривенно каждые 8 часов 750 мг (500 мг цефтолозана и 250 мг тазобактама) внутривенно каждые 8 часов Терминальная стадия почечной недостаточности, требующая проведения гемодиализа Однократная нагрузочная доза 750 мг (500 мг цефтолозана и 250 мг тазобактама) с последующей поддерживающей дозой 150 мг (100 мг цефтолозана и 50 мг тазобактама), вводимой внутривенно каждые 8 часов в течение оставшегося периода лечения (в дни проведения гемодиализа дозу следует вводить как можно раньше после завершения сеанса гемодиализа) Однократная нагрузочная доза 2,25 г (1,5 г цефтолозана и 0,75 г тазобактама) с последующей поддерживающей дозой 450 мг (300 мг цефтолозана и 150 мг тазобактама), вводимой внутривенно каждые 8 часов в течение оставшегося периода лечения (в дни проведения гемодиализа дозу следует вводить как можно раньше после завершения сеанса гемодиализа) * Сlcr рассчитывается с помощью формулы Кокрофта-Голта ** Все дозы препарата Зербакса® вводят в течение 1 часа. Пациенты с нарушением функции печени Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»). Дети Эффективность и безопасность применения препарата Зербакса® у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Пожилые пациенты По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось. Коррекция дозы препарата Зербакса® в зависимости от возраста не требуется. Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек. Для пожилых пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (см. подраздел «Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек»). Приготовление раствора для внутривенных инфузий Каждый флакон предназначен только для однократного использования. Препарат Зербакса® не содержит бактериостатического консервирующего вещества. Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях. Инструкция по приготовлению раствора Содержимое каждого флакона с препаратом растворяют путем добавления 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Осторожно встряхивают флакон до растворения препарата. Объем полученного первичного раствора во флаконе составляет около 11,4 мл. Концентрация препарата в первичном растворе составляет около 132 мг/мл (88 мг/мл цефтолозана и 44 мг/мл тазобактама). Раствор может храниться во флаконе до 1 часа, раствор нельзя замораживать. Полученный первичный раствор нельзя использовать для введения. Для приготовления необходимой дозы из флаконов с первичным раствором препарата извлекают объем, указанный в Таблице 8. Таблица 8. Приготовление доз Доза препарата Зербакса® (цефтолозан+тазобактам) Извлекаемый объем первичного раствора 3 г (2 г и 1 г) 2 флакона по 11,4 мл каждый (все содержимое двух флаконов) 2,25 г (1,5 г и 0,75 г) 11,4 мл одного флакона (все содержимое флакона) и 5,7 мл второго флакона 1,5 г (1 г и 0,5 г) 11,4 мл (все содержимое одного флакона) 750 мг (500 мг и 250 мг) 5,7 мл 450 мг (300 мг и 150 мг) 3,5 мл 375 мг (250 мг и 125 мг) 2,9 мл 150 мг (100 мг и 50 мг) 1,2 мл Извлеченный объем добавляют в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% натрия хлорида для инъекций или 5% раствора декстрозы для инъекций. Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре или в течение 7 дней при хранении в холодильнике при 2-8 °С, раствор нельзя замораживать. Перед введением необходимо провести визуальный осмотр готового раствора для выявления взвешенных частиц или изменений окраски. Раствор должен быть прозрачным. Цвет раствора препарата Зербакса® варьируется от бесцветного до светло-желтого, изменение цвета в этих пределах не влияет на активность препарата. Фармацевтическая совместимость препарата Зербакса® с другими лекарственными препаратами не установлена. Препарат Зербакса® нельзя смешивать или вводить вместе с любыми другими лекарственными препаратами. функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы», Таблица 7). В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу цефтолозана+тазобактама. Ограниченность клинических данных Иммунокомпрометированные пациенты, пациенты с тяжелой нейтропенией и пациенты с почечной недостаточностью терминальной стадии, которые находятся на гемодиализе, из клинических исследований исключались. Осложненные интраабдоминальные инфекции В клиническом исследовании у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного отростка или периаппендикулярный абсцесс (420/970 [43,3%] пациентов), из которых у 137/420 (32,6%) исходно был диффузный перитонит. Примерно у 82% всех пациентов в исследовании оценка по шкале APACHE II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II) была <10, и 2,3% пациентов исходно имели бактериемию. У клинически оцениваемых пациентов частота клинического излечения при применении цефтолозана+тазобактама составила 95,9% у 293 пациентов в возрасте младше 65 лет и 87,8% у 82 пациентов в возрасте 65 лет или старше. Осложненные инфекции мочевыводящих путей Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей ограничены. В рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 18,2% (126/693) популяции пациентов с микробиологической оценкой имели осложненные инфекции нижних мочевыводящих путей, включая 60/126 пациентов, которые принимали цефтолозан+тазобактам. У одного из этих 60 пациентов исходно была бактериемия. Диарея, вызванная Clostridium difficile При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита (см. раздел «Побочное действие»). Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника. Нечувствительные микроорганизмы Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать чрезмерному увеличению популяции нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры. Цефтолозан+тазобактам не активен в отношении бактерий, продуцирующих бета- лактамазы, которые не ингибируются тазобактамом (см. раздел «Фармакодинамика»). Сероконверсия по результатам прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и потенциальный риск гемолитической анемии При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, получавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0,2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат ПАТ при лечении. Содержание натрия В каждом флаконе препарата содержится 10,0 ммоль (230 мг) натрия. Содержимое флакона с препаратом, растворенное в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, содержит 11,5 ммоль (265 мг) натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, которые соблюдают диету с ограничением натрия. Утилизация Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке. Одно из действующих веществ, цефтолозан, может оказывать вредное воздействие при попадании в водную среду (см. подраздел «Данные доклинической безопасности»). Не сбрасывайте неиспользованный лекарственный препарат или отходы в сточные воды. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Эти меры помогут защитить окружающую среду.

Резюме профиля безопасности В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса® для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) применялся у 1015 пациентов в течение до 14 дней в дозе 1,5 г внутривенно каждые 8 часов, при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥3% в объединенных данных исследований 3 фазы при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит) у пациентов, получавших препарат Зербакса®, были тошнота, головная боль, запор, диарея и лихорадка, которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. В 3 фазе контролируемых клинических исследований с препаратом сравнения препарат Зербакса® для лечения нозокомиальной пневмонии применялся у 361 пациента с продолжительностью терапии до 14 дней в дозе 3 г внутривенно каждые 8 часов, при необходимости с коррекцией дозы относительно функции почек. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5% в исследованиях 3 фазы при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию) у пациентов, получавших препарат Зербакса®, были диарея, повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) и АСТ (аспартатаминотрансферазы), которые, как правило, были легкой или средней степени тяжести. Резюме нежелательных реакций Перечень нежелательных реакций при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию. Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований препарата Зербакса®. Нежелательные реакции классифицированы по системам органов и частоте: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100). Инфекционные и паразитарные заболевания Часто: колит, вызванный Clostridium difficile 2 . Нечасто: кандидоз, в том числе орофарингеальный и вульвовагинальный 1 , колит, вызванный Clostridium difficile 1 , грибковая инфекция мочевыводящих путей 1 , инфекция, вызванная Clostridium difficile 2 . Со стороны крови и лимфатической системы Часто: тромбоцитоз 1 . Нечасто: анемия 1 . Со стороны обмена веществ и питания Часто: гипокалиемия 1 . Нечасто: гипергликемия 1 , гипомагниемия 1 , гипофосфатемия 1 . Со стороны психики Часто: бессонница 1 , тревога 1 . Со стороны нервной системы Часто: головная боль 1 , головокружение 1 . Нечасто: ишемический инсульт 1 . Со стороны сердца Нечасто: фибрилляция предсердий 1 , тахикардия 1 , стенокардия 1 . Со стороны сосудов Часто: снижение артериального давления 1 . Нечасто: флебит 1 , венозный тромбоз 1 . Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: диспноэ 1 . Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота 1 , диарея 3 , запор 1 , рвота 3 , боль в животе 1 . Нечасто: гастрит 1 , вздутие живота 1 , диспепсия 1 , метеоризм 1 , паралитическая кишечная непроходимость 1 . Со стороны кожи и подкожных тканей Часто: сыпь 1 . Нечасто: крапивница 1 . Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: нарушение функции почек 1 , почечная недостаточность 1 . Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: лихорадка 1 , реакции в месте введения 1 . Лабораторные показатели Часто: повышение активности АЛТ 3 , АСТ 3 , повышение активности трансаминаз 2 , изменение лабораторных показателей функции печени 2 , повышение активности щелочной фосфатазы 2 , повышение активности гамма-глутамилтрансферазы 2 . Нечасто: положительный тест Кумбса 3 , повышение активности ГГТП (гамма- глутамилтранспептидазы) 1 , повышение активности щелочной фосфатазы 1 , положительный тест на Clostridium 2 . 1 Специфично для применения препарата Зербакса® в дозе 1,5 г внутривенно каждые 8 часов при осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, с продолжительностью терапии до 14 дней. 2 Специфично для применения препарата Зербакса® в дозе 3 г внутривенно каждые 8 часов при нозокомиальной пневмонии, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, с продолжительностью терапии до 14 дней. 3 Применимо для всех показаний: осложненные интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, и нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию.

ВСКАРМЛИВАНИЯ Беременность Данные о применении цефтолозана+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Тазобактам проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер. Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не выявили репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у потомства мужского пола на 60 день после рождения. Препарат Зербакса® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания Нет сведений о проникновении цефтолозана+тазобактама в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери. Фертильность Влияние цефтолозана и тазобактама на фертильность человека не изучалось. Исследования фертильности на крысах не выявили влияния на фертильность и спаривание после внутрибрюшинного введения тазобактама или внутривенного введения цефтолозана (см. подраздел «Данные доклинической безопасности»).

На основе результатов in vivo и in vitro исследований не предполагается существенных лекарственных взаимодействий между препаратом Зербакса® и субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов цитохрома P450 (CYP). Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в терапевтических концентрациях в плазме крови. По результатам клинических исследований не предполагается лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 препаратом Зербакса®. Цефтолозан и тазобактам не являются субстратами P-гликопротеина или белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), и тазобактам не является субстратом для транспортера OCT2 in vitro в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан не ингибировал транспортеры: P-гликопротеин, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MRP, BSEP, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2-K в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что тазобактам и метаболит тазобактама M1 не ингибировали P-гликопротеин, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP транспортеры в терапевтических концентрациях в плазме крови. Тазобактам является субстратом OAT1 и OAT3. In vitro тазобактам ингибировал OAT1 и OAT3 транспортеры человека со значением IC50 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно. В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом OAT1 и OAT3 фуросемидом не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического Сmax и AUC составили 0,83 и 0,87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют OAT1 или OAT3 (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором OAT1/OAT3 пробенецидом продемонстрировало увеличение периода полувыведения тазобактама на 71%. В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолозаном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (например, меропенемом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тигециклином, рифампином, линезолидом, даптомицином, ванкомицином и метронидазолом).

Реакции гиперчувствительности Возможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных реакций гиперчувствительности (анафилактические реакции) (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолозана+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры. Пациенты с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета- лактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть гиперчувствительными к цефтолозану+тазобактаму. Цефтолозан+тазобактам противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтолозану, тазобактаму или цефалоспоринам в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). Цефтолозан+тазобактам также противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности (например, анафилактическими реакциями, тяжелыми кожными реакциями) к любым другим типам антибиотиков бета-лактамной группы (например, пенициллинам или карбапенемам) (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций гиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Влияние на функцию почек У пациентов, получавших цефтолозан+тазобактам, наблюдалось снижение функции почек. Нарушение функции почек

Информация о случаях передозировки препарата Зербакса® отсутствует. Наивысшая однократная доза препарата Зербакса®, которую вводили здоровым добровольцам в клинических исследованиях, составляла 3 г + 1,5 г цефтолозана+тазобактама. В случае передозировки препарата Зербакса® следует его отменить и провести общее поддерживающее лечение. Препарат может выводиться при проведении гемодиализа. Приблизительно 66% цефтолозана, 56% тазобактама и 51% метаболита тазобактама M1 были удалены путем гемодиализа.

СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ Препарат Зербакса® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения препарата Зербакса® может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочное действие»).

• Нарушения функции почек. • Нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета- лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы). • Диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе). • Пожилой возраст (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препарат Зербакса® представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из ингибитора бета-лактамаз тазобактама натрия и антибиотика группы цефалоспоринов – цефтолозана сульфата, предназначенный для внутривенного введения. Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Цефтолозан — ингибитор ПСБ P. aeruginosa (в частности, ПСБ1b, ПСБ1с и ПСБ3) и E. coli (в частности, ПСБ3). Тазобактам — бета-лактамный антибиотик, структурно относящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой in vitro активностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ингибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты CTX-M, SHV и TEM (см. подраздел «Резистентность»). Препарат Зербакса® продемонстрировал in vitro активность против Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: TEM, SHV, CTX-M и OXA. Препарат Зербакса® также продемонстрировал in vitro активность в отношении изученных изолятов P. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (MexXY, MexAB). Резистентность Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают: - продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазобактамом; - модификацию ПСБ. Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз: - карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPC)); - металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM)); - бета-лактамазы класса D по классификации Ambler (OXA-карбапенемазы); - некоторые AmpC, продуцируемые Enterobacteriaceae. При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию. Перекрестная резистентность Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтолозану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность. Микроорганизмы Препарат Зербакса® продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями (см. раздел «Показания к применению»): Осложненные интраабдоминальные инфекции Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Клиническая эффективность в отношении указанных ниже микроорганизмов не установлена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к препарату Зербакса® в отсутствии приобретенных механизмов резистентности. Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii Citrobacter koseri Morganella morganii Proteus vulgaris Serratia liquefaciens Klebsiella (Enterobacter) aerogenes Резистентные микроорганизмы Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к цефтолозану+тазобактаму: Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Таблица 1. Критерии чувствительности для цефтолозана+тазобактама (на основании критериев Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI)) Микроорганизм Минимальная подавляющая концентрация (МПК), мкг/мл Диско-диффузионный метод Диаметр зоны, мм Чувствит. Умерен. Резист. Чувствит. Умерен. Резист. Enterobacteriaceae ≤2/4 4/4 ≥8/4 ≥22 19 –21 ≤18 Pseudomonas aeruginosa ≤4/4 8/4 ≥16/4 ≥21 17–20 ≤16 Haemophilus influenzae (нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоцииро- ванную пневмонию)** ≤0,5/4 --- --- --- --- --- Streptococcus anginosus Streptococcus constellatus Streptococcus salivarius (осложненные интра- абдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит)* ≤8/4 16/4 ≥32/4 --- --- --- Bacteroides fragilis (осложненные интраабдо- минальные инфекции и осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит)* ≤8/4 16/4 ≥32/4 --- --- --- * 1,5 г внутривенно каждые 8 часов ** 3 г внутривенно каждые 8 часов Категория “чувствительные” указывает на высокую вероятность подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфекции. Категория “умеренные” указывает, что результат следует рассматривать как неоднозначный, и в случае, если микроорганизм демонстрирует аналогичные показатели чувствительности к другим антимикробным препаратам, доступным в клинике, то тест следует повторить. Эта категория предполагает возможную клиническую активность в органах и тканях в случае создания там более высоких концентраций препарата. Эта категория также обеспечивает буферную зону, которая позволяет избежать влияния незначительных неконтролируемых технических факторов на интерпретацию результатов. Категория “резистентные” указывает на высокую вероятность отсутствия подавления роста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфекции. В этом случае следует выбрать другую терапию. Контроль качества Стандартизованные процедуры теста определения чувствительности требуют использования лабораторного контроля качества для наблюдения и обеспечения правильности и точности используемых в анализе образцов и реагентов, а также методов, используемых персоналом для проведения теста. Порошок цефтолозана+тазобактама должен обеспечить диапазон величин МПК, указанный в Таблице 2. Для диско- диффузионного метода при использовании диска с 30 мкг цефтолозана + 10 мкг тазобактама должны быть достигнуты критерии, указанные в Таблице 2. Таблица 2. Диапазон приемлемых показателей контроля качества для теста определения чувствительности Штамм для контроля качества Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл Диско-диффузионный метод Диаметр зоны, мм Escherichia coli ATCC 25922 0,12/4–0,5/4 24–32 Escherichia coli * ATCC 35218 0,06/4–0,25/4 25–31 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 0,25/4–1/4 25–31 Haemophilus influenzae ** ATCC 49247 0,5/4–2/4 23–29 Klebsiella pneumoniae * ATCC 700603 0,5/4–2/4 17–25 Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,25/4–1/4 21–29 Bacteroides fragilis ATCC 25285 (агар и бульон) 0,12/4–1/4 не применимо ATCC – американская коллекция типовых культур * - Исходные культуры E. coli ATCC 35218 и K. pneumoniae ATCC 700603 следует хранить при минус 60 °С или ниже, и рабочие исходные культуры следует готовить еженедельно. ** - Этот штамм может утратить свои плазмиды и восстановить чувствительность к бета- лактамным антибактериальным препаратам после повторных переносов в среду культуры. Минимизировать этот эффект можно путем изъятия новой культуры из коллекции по крайней мере ежемесячно или как только штамм начинает демонстрировать увеличение диаметра зоны подавления роста для ампициллина, пиперациллина или тикарциллина. Таблица 3. Критерии интерпретации результатов определения чувствительности (на основании пограничных значений МПК Европейского Комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST)) Минимальная подавляющая концентрация, мг/л Диско- диффузионный метод Диаметр зоны, мм Микроорганизм Тип инфекции Чувствит. Резист. Чувствит. Резист. Enterobacterales Осложненные интраабдоминальные инфекции* Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит* Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор- ассоциированную пневмонию** ≤2 >2 ≥22 <22 P. aeruginosa Осложненные интраабдоминальные инфекции* Осложненные инфекции мочевыводящих ≤4 >4 ≥24 <24 путей, включая пиелонефрит* Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор- ассоциированную пневмонию** H. influenzae Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор- ассоциированную пневмонию** ≤0,5 >0,5 ≥23 <23 * 1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама внутривенно каждые 8 часов ** 2 г цефтолозана + 1 г тазобактама внутривенно каждые 8 часов Как и в отношении других бета-лактамных антибактериальных препаратов, время, когда концентрация цефтолозана в плазме крови превышает МПК микроорганизма, вызывающего инфекцию, является наиболее надежным показателем эффективности в инфекционных моделях у животных. Для тазобактама фармакодинамический (ФД) индекс, связанный с эффективностью, представляет собой процент интервала между введением доз, во время которого концентрация тазобактама в плазме крови превышает пороговую величину (%T>пороговой величины). Время, в течение которого концентрация препарата превышает пороговую величину, представляет собой параметр, который наилучшим образом предсказывает эффективность тазобактама в доклинических моделях in vitro и in vivo. Кардиоэлектрофизиология В рандомизированном позитивном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании, направленном на оценку интервала QT, 51 здоровых добровольца получали разовую терапевтическую дозу препарата Зербакса® 1,5 г (1 г цефтолозана + 0,5 г тазобактама) и дозу, превышающую терапевтическую дозу препарата, 4,5 г (3 г цефтолозана + 1,5 г тазобактама). Не обнаружено значимого влияния препарата Зербакса® на частоту сердечных сокращений, морфологию электрокардиограммы, интервалы PR, QRS или QT. Следовательно, препарат Зербакса® не влияет на процессы реполяризации в миокарде. Фармакокинетика В Таблице 4 представлены средние фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама у здоровых взрослых людей с нормальной функцией почек после многократных 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 часов. Фармакокинетические параметры цефтолозана и тазобактама являются схожими при последующем однократном и многократном применении. Cmax и AUC (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время”) цефтолозана и тазобактама увеличиваются пропорционально дозе. Периоды полувыведения (T½) цефтолозана и тазобактама не зависят от дозы. Таблица 4. Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама в плазме крови у здоровых людей после многократных 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 часов. Фармакокинетичес кие параметры Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г) Цефтолозан (n=10) Тазобактам (n=10) Цефтолозан (n=7) Тазобактам (n=7) Cmax (мкг/мл) 74,4 18,0 112 25,8 Tmax (ч) 1,07 (1,00, 1,10) 1,01 (1,00, 1,10) 1,0 (1,0, 1,0) 1,0 (0,5, 1,0) AUC0-8,ss (мкг x ч/мл) 182 25,0 300 40,5 T½ (ч) 3,12 1,03 2,8 1,0 AUC0-8,ss – равновесное значение AUC для 8-ми часового интервала дозирования; Cmax – максимальная концентрация в плазме; T½ - период полувыведения; Tmax – время достижения максимальной концентрации в плазме. В Таблице 5 представлены средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазобактама у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями и осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, после 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 1,5 г (цефтолозан 1 г + тазобактам 0,5 г) или у пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию, после 1-часовых внутривенных инфузий препарата Зербакса® 3 г (цефтолозан 2 г + тазобактам 1 г), вводимых каждые 8 часов. Таблица 5. Средние равновесные значения фармакокинетических параметров цефтолозана и тазоба