Финголимод

Препарат НЕСКЛЕР ® показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 10 лет: − ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) – для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

• Гиперчувствительность к финголимоду и/или к любому другому компоненту препарата. • Выявленный иммунодефицитный синдром. • Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов (в том числе, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или иммунокомпрометированных за счет предшествующей терапии). • Тяжелая инфекция в активной фазе, активная хроническая инфекция (гепатит, туберкулез). • Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе. • Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- Пью). • Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), декомпенсированная сердечная недостаточность (требующая 7 госпитализации), сердечная недостаточность III–IV класса по NYHA (New York Heart Association) за последние 6 месяцев. • Тяжелая сердечная аритмия, требующая антиаритмическую терапию препаратами Iа или III класса. • Атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) типа Мобитц II 2 степени, АВ-блокада 3 степени, синдром слабости синусового узла – при отсутствии кардиостимулятора. • Исходный интервал QTс ≥500 мс. • Беременность и период грудного вскармливания. • Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактулозу). Эффективность и безопасность применения финголимода у детей до 10 лет не установлены.

21 Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения РС. Дозы Рекомендуемая доза препарата у детей и подростков старше 10 лет с массой тела >40 кг и у взрослых составляет 0,5 мг (1 капсула) внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. Необходимо наблюдать пациента после применения первой дозы препарата одинаково как при начале лечения препаратом НЕСКЛЕР ® , так и после приема первой дозы, в случае прерывания терапии: − на 1 день и более в течение первых 2-х недель терапии; − более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения; − более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы. Прекращение лечения финголимодом (см. раздел «Меры предосторожности при применении») После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для того, чтобы финголимод вывелся из кровотока, такой срок определяется периодом полувыведения препарата. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего применения препарата НЕСКЛЕР ® , хотя в ряде случаев для полного восстановления требуется значительно больше времени. В этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приема препарата НЕСКЛЕР ® возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом. Осторожность при прекращении терапии финголимодом также следует соблюдать в связи с риском рецидива. Если отмена препарата НЕСКЛЕР ® необходима, в период после отмены пациентов следует наблюдать на предмет признаков возможного рецидива заболевания. В течение 2 месяцев после прекращения терапии препаратом НЕСКЛЕР следует избегать наступления беременности и применять эффективные методы контрацепции. 22 Лица пожилого возраста У пациентов в возрасте 65 лет и старше препарат НЕСКЛЕР ® следует применять с осторожностью ввиду недостатка данных по безопасности и эффективности. Пациенты с почечной недостаточностью В ключевых исследованиях при PC применение финголимода у пациентов с нарушениями функции почек не изучали. На основании данных исследований по клинической фармакологии корректировать дозу препарата у пациентов с нарушениями функции почек не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Применение препарата НЕСКЛЕР ® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется, однако следует соблюдать осторожность в начале применения препарата у пациентов данной группы. Пациенты с сахарным диабетом Исследований по применению препарата НЕСКЛЕР ® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отека. У таких пациентов следует регулярно проводить офтальмологические обследования на предмет выявления макулярного отека. Дети в ворасте от 0 до 10 лет Эффективность и безопасность применения препарата НЕСКЛЕР ® у детей до 10 лет не установлены.

Резюме профиля безопасности Данные по безопасности применения финголимода получены в двух плацебо- контролируемых КИ III фазы и КИ III фазы с активным контролем у взрослых пациентов с рецидивирующим РРС. Общее число пациентов, получавших финголимод в дозах 0,5 мг или 1,25 мг, составило 2431. В двухлетнее плацебо-контролируемое КИ D2301 (FREEDOMS) было включено 854 взрослых пациента, получавших финголимод, и 418 взрослых пациентов, получавших плацебо. В двухлетнее плацебо-контролируемое КИ (FREEDOMS II) было включено 728 взрослых пациентов с РС, получавших финголимод, и 355 взрослых пациентов, получавших плацебо. При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные 23 нежелательные реакции (НР): инфекции, макулярный отек и преходящая АВ-блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10 %) при применении финголимода в дозе 0,5 мг наблюдались грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение активности «печеночных» ферментов и кашель. Самой частой причиной прекращения терапии финголимодом (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности АЛТ (2,2 %). НР в однолетнем исследовании D2302 (TRANSFORMS), включившем 849 взрослых пациентов, получавших финголимод (в группе применяли интерферон бета-1а), как правило, были сходны с плацебо-контролируемыми исследованиями с учетом различий в продолжительности исследования. Ниже представлены НР в соответствии с частотой их возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Инфекции и инвазии: очень часто – грипп, синусит; часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай; нечасто – пневмония; частота неизвестна – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто – базальноклеточная карцинома; нечасто – злокачественная меланома****; редко – лимфома***, плоскоклеточная карцинома****; очень редко – саркома Капоши****; частота неизвестна – карцинома из клеток Меркеля***. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – тромбоцитопения; частота неизвестна – периферические отеки***, аутоиммунная гемолитическая анемия*** . Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек на этапе начала лечения***. 24 Психические нарушения: часто – депрессия; нечасто – депрессивное настроение. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, мигрень; нечасто – судорожные приступы; редко – синдром обратимой задней энцефалопатии*; частота неизвестна – тяжелое ухудшение заболевания после отмены препарата***. Нарушения со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения; нечасто – макулярный отек. Нарушения со стороны сердца: часто – брадикардия, атриовентрикулярная блокада; очень редко – инверсия зубца Т***. Нарушения со стороны сосудов: часто – повышение АД. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного такта: очень часто – диарея; нечасто – тошнота***. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – поражение печени***. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – экзема, алопеция, кожный зуд. Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани: очень часто – боль в спине; частота неизвестна – миалгия, артралгия. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – астения. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT); часто – снижение массы тела***, повышение концентрации триглицеридов крови; 25 нечасто – нейтропения. * НР не отмечалась в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II и TRANSFORMS. Частота указана из расчета на 10000 пациентов, получавших финголимод во всех КИ. ** ПМЛ и криптококковые инфекции (включая криптококковый менингит) отмечались в пострегистрационном периоде. *** НР, зарегистрированные из спонтанных сообщений и литературы. **** Категория частоты встречаемости и оценка рисков основана из расчета на >24000 пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг в КИ.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у женщин) Перед началом применения финголимода следует получить отрицательный результат теста на беременность и проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о серьезном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение всего времени применения препарата и в течение 2 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода. Беременность Имеющиеся пострегистрационные данные и сведения из регистра случаев беременности позволяют предполагать, что лечение финголимодом связано с увеличением распространенности серьезных врожденных аномалий развития по сравнению с общей популяцией. На протяжении всего времени применения препарата следует применять надежные методы контрацепции и избегать наступления беременности. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата, принимая во внимание результаты индивидуальной оценки пользы и рисков как для матери, так и для плода. Следует представить медицинское заключение о рисках негативного воздействия препарата на плод, а также провести контрольное обследование (например, ультразвуковое исследование). Также необходимо принимать во 20 внимание риск тяжелого обострения заболевания у женщин, прекративших прием финголимода в связи с наступлением беременности или в связи с планируемой беременностью, поэтому пациенты должны обсудить с лечащим врачом альтернативные варианты лечения. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, в частности незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, известно, что рецептор, на который действует финголимод (рецептор сфингозин 1-фосфата), участвует в формировании сосудов в эмбриогенезе. Данные по применению финголимода у беременных ограничены. Женщинам, планирующим беременность, следует прекратить прием препарата за 2 месяца до зачатия. При проспективной оценке более 600 случаев беременности, завершившихся живорождением, мертворождением или прерыванием беременности вследствие аномалий развития плода в результате воздействия финголимода на мать в период гестации, зарегистрированных в пострегистрационном периоде, доля крупных врожденных аномалий развития составила приблизительно 5 %. Распространенность крупных врожденных аномалий развития в общей популяции составляет от 2 до 4 %. Паттерн аномалий развития, зарегистрированных на фоне лечения финголимодом, аналогичен таковому в общей популяции, при этом частыми серьезными аномалиями развития являются: • Врожденные пороки сердца, например дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, тетрада Фалло. • Аномалии почек. • Аномалии костно-мышечной системы. Сведения о кластеризации специфических аномалий строения, связанных с лечением финголимодом, отсутствуют. Данные о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды отсутствуют. Лактация Финголимод проникает в молоко лактирующих животных. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, женщинам, принимающим финголимод, следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность Данные доклинических исследований не свидетельствуют о повышенном риске снижения фертильности на фоне применения финголимода.

Противоопухолевые препараты, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, не следует применять финголимод вместе с противоопухолевыми препаратами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами. Следует соблюдать осторожность при переводе на финголимод пациентов, которые ранее получали препараты длительного действия, оказывающие эффекты на иммунную систему, такие как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. В КИ при применении финголимода у пациентов с PC, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов, не 30 отмечалось повышения частоты инфекций. Вакцинация Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной. Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Вещества, вызывающие брадикардию Применение финголимода в комбинации с атенололом и дилтиаземом изучено. В исследовании взаимодействий у здоровых добровольцев при применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное снижение ЧСС на 15 % в начале применения финголимода. У пациентов, получавших финголимод вместе с дилтиаземом, такого эффекта не наблюдалось. Терапию финголимодом не следует начинать у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие препараты, которые могут снижать ЧСС, такие как антиаритмические препараты класса Iа или III, антагонисты кальциевых каналов (таких как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин, в связи с риском дополнительного угнетающего действия на ЧСС. Если у таких пациентов предполагается лечение препаратом НЕСКЛЕР ® , необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего наблюдения (продленное наблюдение в условиях стационара, по меньшей мере, до утра следующего дня). Фармакокинетические эффекты других препаратов на финголимод Финголимод метаболизируется в основном с участием изофермента CYP4F2. В его метаболизме могут принимать участие и другие изоферменты цитохрома, например CYP3A4, в особенности, если имеет место его выраженная индукция. Не ожидается влияния мощных ингибиторов белков-переносчиков на фармакокинетику финголимода. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению в 1,7 раза площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) финголимода и финголимодфосфата за счет ингибирования изофермента CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при применении финголимода одновременно с препаратами, способными ингибировать CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые препараты группы азолов, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин). 31 Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимодфосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40 %. Примерно в той же степени AUC финголимода и его метаболита могут снижать и другие индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой. Поскольку при этом может снижаться эффективность финголимода, одновременно применять эти препараты следует с осторожностью. Одновременно применять зверобой, однако, не рекомендуется. Фармакокинетические эффекты финголимода на другие препараты образом изоферментами цитохрома Р450, или с субстратами основных транспортных белков представляется маловероятным. Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае одновременного применения не менялась. Таким образом, не ожидается изменения фармакокинетики препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, под влиянием финголимода. Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению экспозиции пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не ожидается влияния финголимода на их экспозицию.

Брадиаритмия В начале применения финголимода отмечается преходящее снижение ЧСС, которое может сопровождаться задержкой атриовентрикулярного проведения, включая отдельные случаи преходящей полной АВ-блокады, разрешающейся спонтанно. ЧСС начинает снижаться в течение 1 ч после первого приема препарата, а максимальное снижение отмечается примерно через 6 ч. Этот последозовый эффект сохраняется на протяжении последующих дней, хотя, как правило, в более легкой степени; в течение последующих недель он обычно сходит на нет. При продолжении лечения средняя ЧСС возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца. Однако у отдельных пациентов ЧСС к концу первого месяца может не вернуться к исходному уровню. Нарушения проводимости, как правило, были преходящими и не проявлялись клинически. Обычно они не требовали лечения и разрешались в течение первых 24 ч на фоне применения препарата. При необходимости ЧСС, сниженная в результате применения финголимода, может быть повышена за счет парентерального применения атропина или изопреналина. Всем пациентам следует провести электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление (АД) до начала приема препарата и через 6 ч после приема первой дозы. Всех пациентов необходимо наблюдать в течение 6 ч на предмет признаков и симптомов брадикардии, измеряя ЧСС и АД каждый час. В течение этого 6-часового периода рекомендуется проводить непрерывный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг. При развитии симптомов брадиаритмии на фоне терапии препаратом НЕСКЛЕР ® необходимо начать соответствующие мероприятия, обеспечить наблюдение пациента вплоть до купирования данного состояния. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы необходимо продлить наблюдение, по 8 меньшей мере, до утра следующего дня, и повторить обследование, аналогичное наблюдению после приема первой дозы, после приема второй дозы препарата НЕСКЛЕР ® . Если через 6 ч после приема первой дозы ЧСС находится на минимальном уровне (указывая на то, что фармакодинамический эффект на сердце, возможно, еще не проявился в максимальной степени), наблюдение следует продлить еще, по крайней мере, на 2 ч или до тех пор, пока ЧСС вновь не повысится. Кроме того, если ЧСС через 6 ч после приема препарата составляет <45 уд/мин у взрослых, или <55 уд/мин у детей старше 12 лет, или <60 уд/мин у детей от 10 до 12 лет, или при впервые возникшей АВ-блокаде 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 ч после приема препарата, или если интервал QTc по ЭКГ составляет ≥500 мс, следует проводить дополнительное наблюдение (по крайней мере, до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся). АВ-блокада 3-й степени, когда бы она ни возникла, также требует проведения продленного мониторинга (по крайней мере, до следующего утра). У пациентов, получавших лечение финголимодом, зарегистрированы очень редкие случаи инверсии зубца Т на ЭКГ. В случае выявления инверсии зубца Т необходимо исключить наличие других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. В связи с риском развития серьезных нарушений ритма сердца препарат НЕСКЛЕР ® не следует применять у пациентов с синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или повторными эпизодами синкопальных состояний в анамнезе, с существенным удлинением интервала QT (женский пол: QTc >470 мс (старше 18 лет), QTc >460 мс (10–18 лет); мужской пол: QTc >450 мс (старше 10 лет)). Поскольку переносимость выраженной брадикардии может быть снижена у пациентов с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым синдромом апноэ во сне, препарат НЕСКЛЕР ® не следует применять у таких пациентов. У таких пациентов применение препарата возможно только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. При необходимости применения препарата у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, по крайней мере, до утра следующего дня. Применение препарата НЕСКЛЕР ® у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Iа (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), не изучалось. На фоне применения антиаритмических препаратов класса Iа или класса III у пациентов с брадикардией отмечались случаи пируэтной тахикардии. Поскольку в начале применения препарата НЕСКЛЕР ® отмечается 9 снижение ЧСС, препарат НЕСКЛЕР ® вместе с данными лекарственными препаратами применять не следует. Опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, антагонистами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем), или другими препаратами, способными снижать ЧСС (например, ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале применения препарата НЕСКЛЕР ® ЧСС также снижается, применение названных препаратов в начале лечения препаратом НЕСКЛЕР ® может привести к тяжелой брадикардии и АВ-блокаде. В связи с потенциальным дополнительным влиянием на ЧСС препарат НЕСКЛЕР ® не следует начинать применять у пациентов, которые одновременно принимают данные препараты. Применение препарата НЕСКЛЕР ® у таких пациентов следует рассматривать лишь в случае, если предполагаемая польза перевешивает потенциальные риски. Если рассматривается вопрос о применении препарата, то до начала его применения следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на лекарственные препараты, не снижающие ЧСС. Если отмена препарата, снижающего ЧСС, невозможна, следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно определения надлежащего наблюдения после приема первой дозы; рекомендуется продленное наблюдение, по крайней мере, до следующего утра. При возобновлении терапии препаратом НЕСКЛЕР ® влияние на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость может проявиться вновь в зависимости от длительности предшествующей терапии и времени прерывания терапии. Наблюдение, как и после приема первой дозы, необходимо в случае прерывания терапии: − на 1 день и более в течение первых 2-х недель терапии; − более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения; − более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы. Интервал QT При применении финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг после достижения равновесного состояния, но, когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие, отмечалось удлинение интервала QTcI (скорректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных конкретного пациента) по сравнению с изначальным показателем до верхней границы 90 % ДИ ≤13,0 мс. Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcI от дозы препарата и длительности терапии. Повышенной частоты случаев отклонения длины интервала QTcI от нормы (оцениваемых по абсолютным или процентным 10 изменениям относительно исходных значений) на фоне применения финголимода не обнаружено. Клиническое значение полученных данных неизвестно. В исследованиях при PC клинически значимых эффектов на длину интервала QTc не отмечалось, однако пациенты с риском удлинения интервала QT в клинические исследования (КИ) не включались. У пациентов со значимыми факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT, следует избегать применения лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QTc. Иммуносупрессивное действие Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, в результате чего у пациентов возрастает риск инфекций (в том числе оппортунистических инфекций, которые могут приводить к смерти) и риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в особенности кожных. Следует тщательно наблюдать пациента, особенно при наличии сопутствующих заболеваний или факторов риска, например, предшествующей иммуносупрессивной терапии. При подозрении на подобный риск врачу следует в индивидуальном порядке рассмотреть вопрос об отмене терапии. Инфекции Ключевым фармакодинамическим эффектом препарата является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20–30 % от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях. Перед началом терапии препаратом НЕСКЛЕР ® следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Общеклинический анализ крови также рекомендуется периодически проводить во время терапии, через 3 месяца и затем, по крайней мере, 1 раз в год, а также при наличии признаков инфекции. При подтвержденном абсолютном количестве лимфоцитов <0,2×10 9 /л, препарат следует отменить до тех пор, пока данный показатель не восстановится, так как в КИ у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2×10 9 /л терапию финголимодом прекращали. У пациентов с тяжелым активным инфекционным заболеванием необходимо отложить начало лечения препаратом НЕСКЛЕР ® до разрешения данного состояния. Серьезные, опасные для жизни, а иногда и смертельные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, имели место в любое время во время лечения финголимодом. При возникновении герпетического 11 энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить терапию препаратом НЕСКЛЕР ® и назначить соответствующее лечение соответствующей инфекции. До начала применения препарата НЕСКЛЕР ® у пациентов следует оценить иммунитет к ветряной оспе. Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster virus (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом. При этом начало лечения препаратом НЕСКЛЕР ® следует отложить минимум на 1 месяц для развития полного иммунного ответа на вакцинацию. В результате воздействия препарата НЕСКЛЕР ® на иммунную систему может увеличиваться риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Во время лечения препаратом НЕСКЛЕР ® у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. При оценке состояния пациента с подозрением на инфекцию, которая может оказаться серьезной, следует рассмотреть вопрос о его направлении к врачу, имеющему опыт лечения инфекций. Пациентов, получающих препарат НЕСКЛЕР ® , необходимо предупреждать о том, чтобы в случае появления симптомов инфекции во время лечения, они сообщали о них своему врачу. При развитии серьезных инфекций необходимо рассмотреть вопрос о временной отмене препарата НЕСКЛЕР ® . Возобновлять лечение препаратом НЕСКЛЕР ® следует только после оценки соотношения пользы и риска. В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита (грибковая инфекция), иногда с летальным исходом, после 2–3 лет лечения финголимодом, однако точная связь с длительностью терапии не установлена. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния (например, головной боли, сопровождающейся психическими нарушениями, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменение личности), следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует временно отменить финголимод и начать соответствующее лечение. Если терапию финголимодом требуется возобновить, следует провести консультацию с врачами разных специальностей (в частности, со специалистом по инфекционным болезням). В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – оппортунистическое инфекционное заболева

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием финголимода в дозе 40 мг (доза, в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев было отмечено ощущение легкого стеснения или чувство дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало небольшой выраженности реактивности дыхательных путей. В начале применения финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно наблюдается в течение 1 ч после первого применения и происходит наиболее резко в течение 6 ч. Отрицательный хронотропный эффект финголимода сохраняется и после 6 ч, однако в последующие дни лечения он постепенно ослабевает. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярной проводимости и отдельные сообщения о преходящих случаях полной АВ-блокады со спонтанным разрешением. В случае передозировки при приеме первой дозы финголимода необходимо осуществлять наблюдение пациента в течение минимум 6 ч, включающее ЭКГ-мониторинг (в реальном времени) и ежечасное измерение ЧСС и АД. Если через 6 ч после первого приема ЧСС составляет <45 уд/мин у взрослых, или <55 уд/мин у детей старше 12 лет, или <60 уд/мин у детей от 10 до 12 лет, или проявились ЭКГ-признаки 2-ой и выше степеней АВ-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мс, то следует продлить мониторинг, по крайней мере, до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся. При возникновении АВ-блокады 3 степени в любое время суток также необходимо обеспечить наблюдение, по крайней мере, до следующего утра. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Пациентам, у которых на фоне применения препарата НЕСКЛЕР ® возникают такие нежелательные явления как головокружение и сонливость, не следует управлять транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данных нежелательных реакций. Необходим контроль состояния пациента в течение первых 6 ч после первого приема препарата перед началом управления транспортными средствами.

Механизм действия Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторы). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с S1P-рецепторами на поверхности лимфоцитов, быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через 2 гематоэнцефалический барьер и связывается с S1P-рецепторами на поверхности нейронов. Связываясь с S1P-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов. Перераспределение лимфоцитов приводит к уменьшению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в том числе воспалительными клетками Th17, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что эффекты финголимода также могут быть обусловлены его взаимодействием с S1P-рецепторами на нервных клетках. В течение 4–6 ч после первого приема препарата в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75 % от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30 % от исходного значения. У 18 % пациентов отмечалось, по крайней мере, однократное снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата сниженное количество лимфоцитов сохранялось. Большинство Т- и В-лимфоцитов периодически проходит через лимфоидные органы, и именно эти клетки являются главной мишенью для действия финголимода. Однако около 15–20 % Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода. В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80 % от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода. В начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечается транзиторное снижение ЧСС (частоты сердечных сокращений) и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 ч после приема препарата, а 70 % отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения препарата. Снижение ЧСС, вызванное финголимодом, может быть купировано применением атропина или изопреналина. Показано, что салметерол, применяемый ингаляционным путем, также вызывает умеренный положительный хронотропный эффект. 3 В начале применения финголимода отмечается увеличение числа предсердных экстрасистол, не сопровождающееся увеличением частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмией или эктопией. Не отмечено влияния финголимода на уменьшение сердечного выброса. Автономные функции сердца, в том числе циркадианная вариабельность ЧСС и реакция на физическую нагрузку, не изменяются под влиянием финголимода. Однократное и многократное применение финголимода в дозах 0,5 мг или 1,25 мг в течение 2-х недель не ассоциировалось с определяемым увеличением сопротивляемости дыхательных путей по значению объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и средней объемной скорости выдоха на уровне 25–75 % от форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Отмечалось, однако, дозозависимое увеличение сопротивляемости дыхательных путей при однократном применении финголимода в дозе ≥5 мг, превышающей рекомендованную в 10 раз. Многократное применение финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не ассоциируется с уменьшением оксигенации, уменьшением сатурации кислорода при физической нагрузке или увеличением реактивности дыхательных путей к метахолину. У пациентов, получавших финголимод, отмечался нормальный бронходилятационный ответ на применение ингаляционных бета- агонистов. При применении финголимода у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) (средний балл по шкале инвалидности EDSS 2,0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54 %. При приеме препарата у 70 % пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6 % в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с РРС на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации). Фармакокинетика Данные по фармакокинетике финголимода были получены у здоровых добровольцев, у реципиентов почки и у пациентов с рассеянным склерозом (РС). Фармакологически активным метаболитом является финголимодфосфат. 4 Всасывание При приеме внутрь всасывается ≥85 % дозы. Всасывание финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови tmax 12–16 ч). Кажущаяся абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. Приём пищи не влияет на максимальную концентрацию (Cmax) или экспозицию (AUC – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») финголимода. Cmax финголимодфосфата незначительно снижалась (на 34 %), а AUC не менялась. По этой причине финголимод можно применять вне зависимости от времени приема пищи. Распределение Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86 %). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17 %). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99 %). Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с РС, получавших финголимод в дозе 0,5 мг в равновесном состоянии, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости было в 10000 раз меньше принятой дозы (0,5 мг). Метаболизм У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата, и за счет окислительной биотрансформации, главным образом изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и путем формирования фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида. Основной фермент, отвечающий за метаболизм финголимода, частично идентифицирован: это может быть CYP4F2 или CYP3А4. После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23,3 %), финголимодфосфат (10,3 %), неактивные метаболиты (М3 – кислый карбоксильный метаболит (8,3 %), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9 %) и М30 (7,3 %)). 5 Выведение Плазменный клиренс финголимода 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (t1/2) составляет 6–9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения. После приема внутрь около 81 % дозы выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененные финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но обнаруживаются в кале (количество каждого <2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы препарата. Линейность Концентрации финголимода и финголимодфосфата увеличиваются пропорционально дозе после многократного применения 0,5 мг или 1,25 мг 1 раз в сутки. У пациентов детского возраста концентрация финголимодфосфата увеличивается пропорционально дозе после многократного применения 0,25 мг или 0,5 мг 1 раз в сутки. Особые группы пациентов Почечная недостаточность Нарушение функции почек (от легкой до тяжелой степени) не оказывает влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата. Печеночная недостаточность Однократное применение финголимода в дозе 1 мг или 5 мг у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней (класс А, В и С по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12 %, 44 % и 103 % соответственно, при этом влияния на Cmax не отмечено. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) Cmax финголимодфосфата снижалась на 22 %, при этом значение AUC существенно не изменялось. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) период полувыведения остается неизменным, с нарушением средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) – увеличивается примерно на 50 %. Финголимод не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с легкими и средними нарушениями 6 функции печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) финголимод следует начинать применять с осторожностью. Дети Равновесная концентрация финголимодфосфата схожа у взрослых и детей старше 10 лет. Безопасность и эффективность применения финголимода у пациентов младше 10 лет не изучена. Лица пожилого возраста Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. У пациентов в возрасте 65 лет и старше финголимод следует применять с осторожностью. Пол и этническая принадлежность Пол и этническая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.