ГЕФИТИН®

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста.

• Гиперчувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата. • Беременность и период грудного вскармливания. • Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена).

Внутрь по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. В том случае, если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12 часов. Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы. Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного разрушения (приблизительно 15 минут) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата Гефитиниб-натив можно также назначать через назогастральный зонд. Не требуется коррекции дозы препарата Гефитиниб-натив в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, а также при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени, обусловленной метастатическим поражением печени. У пациентов с плохо купирующийся диареей на фоне лечения или нежелательными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением лечения препаратом Гефитиниб-натив в дозе 250 мг в сутки.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, наблюдаемыми более чем в 20 % случаев, являлись: диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи. Обычно нежелательные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 10 % пациентов отмечались серьёзные нежелательные реакции (3–4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности). Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Часто: гематурия и носовое кровотечение; 5 Нечасто: гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина. Нарушения со стороны иммунной системы: Часто: ангионевротический отек, крапивница. Нарушение метаболизма и питания: Очень часто: анорексия (легкой или средней степени тяжести). Нарушения со стороны органа зрения: Часто: конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном легкой степени тяжести); Нечасто: кератит, обратимая эрозия роговицы, иногда в сочетании с нарушением роста ресниц. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Часто: интерстициальная пневмония (часто 3–4 степени тяжести, вплоть до летального исхода). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Очень часто: диарея (в отдельных случаях – тяжелая), тошнота (в основном легкой степени тяжести), рвота (в основном легкой или средней степени тяжести), стоматит (в основном легкой степени тяжести); Часто: дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном легкой степени тяжести); Нечасто: панкреатит, перфорация органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Очень часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (в основном легкой или средней степени тяжести); Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) (в основном легкой или средней степей тяжести), повышение уровня билирубина (в основном легкой или средней степени тяжести); Нечасто: гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Очень часто: сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы (в основном легкой или средней степени тяжести); Часто: изменения ногтей, алопеция; Редко: буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную экссудативную эритему, кожный васкулит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Часто: бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, цистит; Редко: геморрагический цистит. Общие нарушения и реакции в месте введения: Очень часто: астения (преимущественно легкой степени тяжести); 6 Часто: пирексия.

Препарат Гефитиниб-натив противопоказан для применения при беременности и в период грудного вскармливания.

Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента СYР3А4) приводит к уменьшению средних значений «площади под фармакокинетической кривой» (AUC) для гефитиниба на 83 %. Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента СYР3А4) приводит к увеличению на 80 % AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, так как нежелательные явления зависят от дозы и концентрации. Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥ 5) и длительному повышению рН желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47 %. При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина. Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента СYР3А4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента СYР3А4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.

При решении вопроса о назначении препарата Гефитиниб-натив в первой линии терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого рекомендуется определение мутации рецептора эпидермального фактора роста в опухолевой ткани у всех пациентов. Если образец ткани опухоли недоступен для исследования, можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК, полученную из образцов крови (плазмы). Для определения мутаций в образцах: ткани опухоли и циркулирующей опухолевой ДНК важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. В первой линии терапии препарат Гефитиниб-натив не может быть применен вместо химиотерапии у пациентов с отсутствием мутации EGFR. Иногда у пациентов, принимающих гефитиниб, отмечается интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием препарата Гефитиниб-натив прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение. Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2 % случаев у 27 000 пациентов, принимающих гефитиниб) по сравнению с другими странами (0,3 % случаев среди 39 000 пациентов). 7 Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких, были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS > 2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50 %, продолжительность болезни (НМРЛ) < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. На фоне приема гефитиниба отмечается бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина, нечасто развивается гепатит. Сообщалось об единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем, рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз и концентрации билирубина прием препарата Гефитиниб-натив должен быть прекращен. Имеются данные о случаях развития сердечно-сосудистых осложнений при применении гефитиниба. Связь с приемом гефитиниба не была установлена. У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время. При развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу. При остром развитии и ухудшении признаков и симптомов кератита: воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, болезненности и/или покраснения глаз, пациент должен незамедлительно обратиться к офтальмологу. При подтверждении язвенного кератита терапию препаратом Гефитиниб-натив следует приостановить. Если симптомы не исчезают или повторно развиваются при возобновлении приема препарата Гефитиниб-натив, следует рассмотреть возможность полной отмены данной терапии. При применении гефитиниба в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации наблюдалось 4 случая (1 летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг был отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с НМРЛ при лечении гефитинибом подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае. Сообщалось о случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов на фоне приема гефитиниба. В большинстве случаев это было связано с другими известными факторами риска, такими как одновременный прием глюкокортикостероидов, НПВП, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации. Мужчинам и женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время лечения препаратом Гефитиниб-натив и, как минимум, в течение 3-х месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции, следует назначать препарат Гефитиниб-натив с осторожностью, так как в лекарственной форме содержится лактоза. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами Поскольку при приеме препарата Гефитиниб-натив могут развиваться такие нежелательные реакции как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. 8 При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Симптомы Возможные симптомы – увеличение частоты и тяжести некоторых нежелательных реакций, главным образом, диареи и кожной сыпи. Лечение Симптоматическое. Антидот не известен.

При идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом); при слабом или умеренном повышении активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина; при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции (так как в лекарственной форме содержится лактоза).

Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Пациенты, никогда не курившие, имеющие морфологический вариант опухоли аденокарцинома, женского пола или являющиеся представителями азиатской расы, более вероятно будут иметь эффект от терапии препаратом Гефитиниб-натив. Эти клинические характеристики также ассоциируются с высокой частотой мутаций рецептора эпидермального фактора роста опухоли. Резистентность В большинстве случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с активирующими мутациями в гене рецептора эпидермального фактора роста со временем вырабатывается резистентность к гефитинибу (медиана времени до прогрессирования около 1 года). Примерно в 60 % случаев резистентность обусловлена вторичной мутацией Т790М, в связи с чем ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, эффективные при наличии мутации Т790М, могут рассматриваться в качестве следующей линии терапии у пациентов с подтвержденной мутацией Т790М. Также после применения препаратов, ингибирующих тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста, были отмечены 2 другие механизмы резистентности, включающие обходные и нижележащие сигнальные пути, например амплификация генов HER 2 и MET и мутации PIK3CA. В 5-10 % случаев резистентность может быть связана с изменением фенотипа опухоли – трансформацией в мелкоклеточный рак легкого. При сравнении гефитиниба и комбинации карбоплатин + паклитаксел в первой линии терапии распространенного НМРЛ (стадия IIIБ и IV) у пациентов азиатской расы с гистологической формой опухоли аденокарцинома с неотягощенным анамнезом курильщика (бросившие курить ≥ 15 лет назад и выкуривавшие ≤ 10 пачек в год) гефитиниб продемонстрировал статистически значимые преимущества в выживаемости без признаков прогрессирования и объективном ответе по сравнению с комбинацией карбоплатин + паклитаксел, как во всей группе, так и в группе пациентов, у которых были выявлены мутации гена рецептора эпидермального фактора роста. Статистически значимого различия в общей выживаемости между группами лечения не отмечено. Чувствительность к гефитинибу при наличии часто встречающихся мутаций рецептора эпидермального фактора роста (делеции 19 экзона; L858R) была убедительно подтверждена результатами клинических исследований. Существуют отдельные данные об ответе на гефитиниб при наличии менее распространенных мутаций. Показана чувствительность к гефитинибу при редких мутациях G719X, L861Q и S7681, а при изолированной мутации Т790М или изолированных инсерциях 20 экзона имеет место резистентность к гефитинибу. Циркулирующая опухолевая дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) В исследовании IFUM изучались мутации в образцах ткани опухоли и в образцах циркулирующей опухолевой ДНК, полученных из плазмы крови пациентов европеоидной расы, с использованием тест-системы EGFR RGQ PCR (Qiagen). Из 1060 пациентов, прошедших процедуры отбора в исследование, у 652 для изучения были доступны как образцы опухоли, так и образцы циркулирующей опухолевой ДНК. Чувствительность (доля пациентов с мутацией в ткани опухоли, у которых выявлена мутация в циркулирующей ДНК) составила 65,7 % (доверительный интервал (ДИ): 55,8-74,7 %), специфичность (доля пациентов с отсутствием мутации в ткани опухоли, у которых отсутствует мутация в циркулирующей ДНК) составила 99,8 % (ДИ: 99 -100 %). Эти данные согласуются с результатами исследования циркулирующей ДНК у пациентов азиатской расы в исследовании IPASS с использованием тест-системы EGFR Mutation Test Kit (чувствительность составила 43,1 %, специфичность - 100 %). Частота объективного ответа на терапию гефитинибом у пациентов европеоидной расы в исследовании IFUM составила 70 %, медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 9,7 месяцев. Эти данные аналогичны результатам, полученным у пациентов азиатской расы в исследовании IPASS. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) достигается в течение 3–7 часов (ТСmax). Стационарная концентрация в плазме крови (Css) достигается на 7–10 сутки приема и превышает концентрацию после однократного приема в 2–8 раз. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59 %. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе рН желудочного сока выше 5 биодоступность гефитиниба снижается на 47 %. Распределение 3 Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа1­гликопротеином) составляет приблизительно 90 %. Метаболизм Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента СYР3А4 системы цитохрома Р450. Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: • метаболизм N-пропилморфолиновой группы; • деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть; • окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы. Основной метаболит, определяемый в плазме крови – O-десметилгефитиниб, обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Выведение Общий плазменный клиренс гефитиниба приблизительно 500 мл/мин. Средний период полувыведения (Т½) составляет 41 час. Препарат выводится в основном с фекалиями. Почками выводится менее 4 % от введенной дозы. Особые группы пациентов Связи между нижним уровнем равновесной концентрации гефитиниба и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено. Печеночная недостаточность На фоне ежедневного приёма гефитиниба в дозе 250 мг время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью средней степени тяжести. Данные по пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у данных пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не изучены.