Этопозид

противоопухолевые средства; алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества; производные подофиллотоксина. Код АТХ: L01CB01

• Герминогенные опухоли яичка и яичников • Мелкоклеточный рак легкого • Лимфогранулематоз • Неходжкинская лимфома • Острый монобластный и миелобластный лейкоз • Саркома Юинга • Трофобластические опухоли • Рак желудка • Саркома Капоши • Нейробластома

• Гиперчувствительность к этопозиду или к любому из вспомогательных веществ • Выраженная миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл) • Нарушения функции печени и почек тяжелой степени тяжести • Острые инфекции • Беременность и период грудного вскармливания • Вакцинация живыми вакцинами, в т.ч. вакциной желтой лихорадки

Внутривенно. химиотерапии. Внутривенно этопозид вводится в течение 30-60 минут, при этом доза этопозида обычно составляет 50-100 мг/м 2 в течение 4-5 дней, с повторением циклов каждые 3-4 недели. Также часто применяется режим введения этопозида через день по 100-125 мг/м 2 в 1-й, 3-й и 5-й дни. При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии. Перед внутривенным введением этопозид разбавляют 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Полученный раствор должен быть использован сразу после приготовления. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с рН > 8. Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-50 мл/мин) дозу этопозида следует снизить на 25 %. При клиренсе креатинина <15 мл/мин данные по применению этопозида отсутствуют. Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Побочные действия классифицируются по частоте: Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, ˂1/100); редко (≥1/10,000, ˂1/1,000); очень редко (˂1/10,000); частота неизвестна (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, миелосупрессия (с возможным развитием летального исхода); часто - острый лейкоз. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - анафилактические реакции; частота неизвестна - ангионевротический отек, бронхоспазм. Нарушения метаболизма и питания: частота неизвестна - синдром лизиса опухоли. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - периферическая нейропатия; редко - преходящая корковая слепота, нейротоксичность (в том числе, сонливость и повышенная утомляемость), неврит зрительного нерва, судороги. Нарушения со стороны сердца: часто - аритмия, инфаркт миокарда, снижение артериального давления при быстром внутривенном введении. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легкого; частота неизвестна - бронхоспазм. Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - боль в области живота, анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - диарея, мукозит (включая стоматит и эзофагит); редко - дисфагия, дисгевзия. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз, билирубина, гепатотоксичность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, пигментация; часто - сыпь, зуд, крапивница; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, рецидив лучевого дерматита. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - астения, слабость; частота неизвестна - флебит, некроз.

Противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

взаимодействия Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе. Препарат фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН, есть риск образования осадка при растворении в буферных растворах с рН > 8. Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в комбинации с цисплатином (следует учитывать, что у пациентов, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено). При совместном применении с циклоспорином период полувыведения этопозида увеличивается в два раза. Этопозид также усиливает действие пероральных антикоагулянтов. Совместный прием этопозида и непрямых (пероральных) антикоагулянтов может увеличивать международное нормализованное отношение (МНО), риск возникновения кровотечений увеличивается. Сообщалось о возникновении острого лейкоза у пациентов, получавших этопозид в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (блеомицином, цисплатином, ифосфамидом, метотрексатом).

Этопозид следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами. При работе с этопозидом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом. Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием этопозида. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом этопозида. Если до начала терапии этопозидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови. При возникновении анафилактических реакций прием этопозида необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии. При возникновении экстравазации следует немедленно прекратить инъекцию, а оставшийся препарат ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет гиперемия кожи - обычно на 24 ч). Пациентам с печеночной или почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек и печени. Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения этопозидом должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Вследствие возможности необратимой потери фертильности в результате лечения этопозидом, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом. Во время лечения повышается риск возникновения инфекционных заболеваний и кровотечений. Пациентов следует предупредить о возможности тошноты и об обратимости облысения, возникающего в результате терапии. При применении этопозида у пациентов возможно возникновение синдрома лизиса опухоли (в т.ч. с летальным исходом) при приеме этопозида в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. (см. раздел «Побочное действие»). Редко у пациентов, получающих терапию этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее. Раствор этопозида для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может быть фактором риска для пациентов страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей. Препарат содержит полисорбат-80. Сообщалось, что у недоношенных детей применение инъекционного витамина Е, содержащего полисорбат – 80, привело к возникновению печеночной и почечной недостаточности, нарушению функции легких, тромбоцитопении и асциту. Перед использованием следует визуально оценить раствор на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Симптомы: случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Основные предполагаемые проявления передозировки - токсические эффекты со стороны крови и желудочно-кишечного тракта. Лечение: симптоматическое. Специфический антидот неизвестен.

В случае возникновения таких побочных эффектов, как тошнота, низкое артериальное давление, сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• Гипоальбуминемия (возможно повышение риска токсического действия этопозида) Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести • Алкоголизм • Эпилепсия • Детский возраст (т.к. в состав препарата входит этанол и полисорбат-80) • Заболевания головного мозга

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G2- фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК. Фармакокинетика После внутривенного введения максимальная концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, ткани печени, селезенке, почках, миометрии. Этопозид проникает через плацентарный барьер. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5 % от концентрации в плазме крови. Имеются данные о выделении препарата с грудным молоком. Связывание с белками плазмы составляет около 90 %. Этопозид активно метаболизируется в организме. Выведение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в начальной фазе в среднем составляет 0,6-2 часа и в терминальной фазе - 5,3-10,8 часа. У детей с нормальной функцией почек и печени период полувыведения этопозида составляет в среднем в начальной фазе 0,6-1,4 часа и в завершающей фазе - 3-5,8 часа. Выводится почками - 29 % в неизмененном виде и 15 % в форме метаболитов в течение 48-72 часов. 2-16 % выделяется через кишечник.