Лопинавир+Ритонавир

противовирусные средства прямого действия; противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ: J05AR10

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 14 дней жизни в составе комбинированной терапии.

• Гиперчувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата. • Печеночная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»). • Почечная недостаточность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»). • Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. • Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. • Беременность (для препарата в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»). • Постнатальный возраст до 14 дней. • Гестационный возраст (первый день последней менструации матери до родов + время, прошедшее с момента родов) менее 42 недель. • Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей (до 18 лет). • Одновременный прием препаратов дисульфирам или метронидазол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Препарат Лопинавир + Ритонавир содержит в составе лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Лопинавир + Ритонавир противопоказано применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или угрожающих жизни реакций. К таким лекарственным препаратам относятся препараты, указанные в Таблице 1. Таблица 1. Класс лекарственного Лекарственный препарат Обоснование 9 препарата Повышение концентрации одновременно принимаемого лекарственного препарата Альфа1-адреноблокаторы Алфузозин Повышение концентрации алфузозина в плазме может привести к тяжелой гипотензии. Одновременный прием с алфузозином противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Антиангинальные препарты Ранолазин Повышение концентрации ранолазина в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Антиаритмические препараты Амиодарон, дронедарон Повышение концентрации амиодарона и дронедарона в плазме. Увеличивается риск возникновения аритмии или других серьезных нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Антибиотики Фузидовая кислота Повышение кинцентрации фузидовой кислоты в плазме. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Противоопухолевые препараты Венетоклакс Повышение концентрации венетоклакса в плазме. Увеличение риска развития синдрома лизиса опухоля в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Нератиниб Повышение концентрации нератиниба в плазме. Увеличивается риск развития серьезных и/или опасных для жизни нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Препараты для лечения подагры Колхицин Повышение концентрации колхицина в плазме. Возможность серьезных/угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек/печеночной недостаточностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). Антигистаминные препараты Астемизол, терфенадин Повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме. Возрастает риск развития серьезных аритмий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Антипсихотические препараты/нейролептики Луразидон Повышение концентрации луразидона в плазме может увеличить риск возникновения 10 серьезных и/или угрожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пимозид Повышение концентрации пимозида в плазме. Возрастает риск развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений этого препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кветиапин Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме. Одновременный прием с кветиапином противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Производные алкалоидов спорыньи Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин Повышение концентрации производных алкалоидов спорыньи в плазме может привести к острым токсическим эффектам, включая вазоспазм и ишемию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Стимуляторы моторики ЖКТ Цизаприд Повышение концентрации цизаприда в плазме. Возрастает риск развития серьезных аритмий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С Элбасвир/гразопревир Увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Омбитасвир/паритапревир /ритонавир в комбинации с дасабувиром или без него Повышение концентрации паритапревира в плазме и, таким образом, увеличение риска повышения активности АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Липид-модифицирующие препараты Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины) Ловастатин, симвастатин Повышение концентрации ловастатина и симвастатина в плазме может привести к повышению риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Ингибитор микросомального белка- переносчика триглицеридов Ломитапид Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. Одновременное применение ломитапида с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. инструкцию по применению ломитапида). Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ- Аванафил Рост плазменной концентрации аванафила (см. разделы «Взаимодействие с другими 11 5) лекарственными средствами», «Особые указания»). Силденафил Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме. Возрастает вероятность развития нежелательных реакций силденафила (включая гипотензию и обморок). Указания по одновременному применению с силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией см. в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания». Варденафил Повышение концентрации варденафила в плазме (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). Седативные/снотворные лекарственные препараты Пероральные формы мидазолама, триазолама Повышение концентрации мидазолама и триазолама в плазме при приеме внутрь. Возрастает риск повышенной сонливости и угнетения дыхания. Указания по парентеральному введению мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Препараты, снижающие концентрацию лопинавира/ритонавира в плазме Растительные лекарственные препараты Зверобой продырявленный Одновременное применение с растительными лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), противопоказано в связи с риском снижения концентрации лопинавира и ритонавира в плазме и ослабления их клинических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Внутрь. Раствор для приема внутрь следует принимать во время еды. Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора). Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь 14 можно применять с помощью зонда для искусственного кормления. Необходимо следовать инструкции по применению зонда. Препараты, содержащие этиловый спирт, не рекомендуется применять с зондами из полиуретана из-за возможной несовместимости. Взрослые Препарат применяется в дозе: • 400/100 мг (5 мл раствора) два раза в день или • 800/200 мг (10 мл раствора) один раз в день у пациентов с менее, чем тремя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Применение препарата один раз в день у пациентов с тремя и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру, изучено недостаточно, и поэтому противопоказано. Особые группы пациентов Почечная недостаточность Применение лопинавира/ритонавира у пациентов с почечной недостаточностью противопоказано для данной лекарственной формы (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Поскольку лопинавир и ритонавир связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удалены с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. Печеночная недостаточность Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью, поэтому его применение в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой или средней степенью тяжести печеночной недостаточностью наблюдалось увеличение AUC лопинавира примерно на 30%, однако не ожидается, что данный эффект будет иметь клиническое значение. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Препарат Лопинавир + Ритонавир не должен назначаться данным пациентам. Дети Наиболее точным методом является расчет дозы препарата на основании площади поверхности тела (ППТ). Врач должен рассчитать точную дозу препарата в миллиграммах для каждого пациента и определить соответствующий объем раствора. Общее количество этилового спирта и пропиленгликоля от всех лекарственных средств, которые применяются в период терапии должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности данных вспомогательных веществ. Детям от 14 дней жизни должно быть уделено особое внимание (во избежание токсических 15 эффектов этанола и пропиленгликоля). Применение препарата Лопинавир + Ритонавир один раз в день у детей до 18 лет противопоказано. Дети от 14 дней до 6 месяцев Не следует назначать в сочетании с эфавирензом или невирапином. Таблица 2. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в зависимости от массы тела и площади поверхности тела у детей от 14 дней до 6 месяцев Доза для детей от 14 дней до 6 месяцев На основании массы тела (мг/кг) На основании площади поверхности тела (мг/м 2 ) * Частота 16/4 мг/кг (соответствует 0,2 мл/кг) 300/75 мг/м 2 (соответствует 3,75 мл/м 2 ) 2 раза в сутки во время еды *Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: Рост (см) х Масса тела (кг) 3600 Далее необходимо рассчитать дозу препарата Лопинавир + Ритонавир на основании ППТ: Доза лопинавира (мг) = ППТ пациента (м 2 ) х доза лопинавира (мг/м 2 )** Доза препарата Лопинавир + Ритонавир раствор для приема внутрь, основанная на массе тела, рассчитывается по следующей формуле: Доза лопинавира (мг) = масса тела (кг) х доза лопинавира (мг/кг)** ** доза лопинавира, основанная на данных из Таблицы. Объем раствора (мл) рассчитывают по следующей формуле: Объем раствора препарата (мл) = доза лопинавира (мг): 80 (мг/мл) Дети от 6 месяцев до 18 лет Без совместного применения с эфавирензом или невирапином: доза составляет 300/75 мг/м 2 два раза в сутки во время еды до максимальной суточной дозы 400/100 мг два раза в сутки. Если дозирование на основании массы тела является предпочтительным, то доза препарата для пациентов с массой тела менее 15 кг составляет 12/3 мг/кг два раза в сутки; для пациентов более 15 кг до 40 кг – 10/2,5 мг/кг два раза в сутки. Таблица 3. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в зависимости от массы тела у детей от 6 месяцев до 18 лет ППТ (м 2 ) = √ 16 Доза для детей от 6 месяцев до 18 лет, рассчитанная на основании массы тела* Масса тела (кг) Доза препарата, принимаемая два раза в сутки (мг/кг) Объем препарата, принимаемый два раза в сутки,** мл 7 до < 15 кг 7 до 10 кг >10 до < 15 кг 12/3 мг/кг 1,25 мл 1,75 мл > 15 до 40 кг 15 до 20 кг > 20 до 25 кг >25 до 30 кг >30 до 35 кг >35 до 40 кг 10/2,5 мг/кг 2,25 мл 2,75 мл 3,50 мл 4,00 мл 4,75 мл > 40 кг См. дозы для взрослых *режим дозирование по массе тела, основан на ограниченных данных ** объем (мл) раствора для приема внутрь представляет собой среднюю дозу для указанного диапазона веса пациентов Доза препарата Лопинавир + Ритонавир, рассчитанная на основании ППТ составляет 230/57,5 мг/м 2 . Таблица 4. Рекомендации по подбору дозы препарата Лопинавир + Ритонавир в зависимости от ППТ у детей от 6 месяцев до 18 лет ППТ (м 2 ) 230/57,5 мг/м 2 два раза в сутки 0,25 0,7 мл (57,5/14,4 мг) 0,40 1,2 мл (96/24 мг) 0,50 1,4 мл (115/28,8 мг) 0,75 2,2 мл (172,5/43,1 мг) 0,80 2,3 мл (184/46 мг) 1 2,9 мл (230/57,5 мг) 1,25 3,6 мл (287,5/71,9 мг) 1,3 3,7 мл (299/74,8 мг) 17 1,4 4,0 мл (322/80,5 мг) 1,5 4,3 мл (345/86,3 мг) 1,7 5 мл (402,5/100,6 мг) Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: Рост (см) х Масса тела (кг) 3600 Дети в возрасте от 14 дней и преждевременно рожденные дети Препарат Лопинавир + Ритонавир для приема внутрь противопоказано применять у новорожденных до достижения гестационного возраста (включает период с первого дня последнего менструального цикла матери до рождения, а также период, прошедший после рождения) – 42 недели – и до достижения постнатального возраста – не менее 14 дней. Сопутствующая терапия Эфавиренз, невирапин Дозы 230/57,5 мг/м 2 может быть недостаточно у некоторых детей при совместном применении с невирапином, эфавирензом. Для таких пациентов необходимо увеличение дозы препарата до 300/75 мг/м 2 . Рекомендуемая доза не должна превышать 533/133 мг (6,5 мл) два раза в сутки.

Взрослые Резюме профиля безопасности Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, принимающих комбинацию лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи удлинения интервала PR в ходе лечения (см. раздел «Особые указания»). Резюме нежелательных реакций Частота нежелательных реакций приведена с учетом всех зафиксированных нежелательных реакций умеренной и сильной интенсивности, независимо от индивидуальной оценки ППТ (м 2 ) = √ 18 достоверности причинно-следственной связи. Нежелательные реакции приведены согласно системно-органным классам. В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей; Часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия. Нарушения со стороны иммунной системы Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек; Нечасто: синдром восстановления иммунитета. Эндокринные нарушения Нечасто: гипогонадизм. Нарушения метаболизма и питания Часто: нарушения, связанный с повышением глюкозы в крови, включая сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита; Нечасто: повышение массы тела, повышение аппетита. Психические нарушения Часто: тревожность; Нечасто: необычные сновидения, снижение либидо. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль (в том числе мигрень), бессонница, нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение; Нечасто: агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения. Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: нарушение зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Нечасто: вестибулярное головокружение, шум в ушах. Нарушения со стороны сердца Нечасто: атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана; 19 Нарушения со стороны сосудов Часто: артериальная гипертензия; Нечасто: тромбоз глубоких вен. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, тошнота; Часто: панкреатит, рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, вздутие живота; Нечасто: запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе язвенная болезнь желудка и кишечника), ректальное кровотечение, сухость во рту, недержание кала. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: гепатит, в том числе повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма- глутамилтранспептидазы (ГГТП), желтуха, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени, гипербилирубинемия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: сыпь, в том числе макулопапулезная, дерматит, в том числе экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; Нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит; Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема. Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани Часто: миалгия, скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, мышечная слабость, спазмы мышц; Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: снижение клиренса креатинина, гематурия, нефрит; Частота неизвестна: нефролитиаз. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто: эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия. Общие нарушения и реакции в месте введения Часто: слабость, включая астению.

Беременность Препарат Лопинавир+Ритонавир в лекарственной форме «раствор для приема внутрь» противопоказан к применению во время беременности. Период грудного вскармливания Исследования на крысах показали, что лопинавир выделяется с молоком. Неизвестно, выделяется ли данный лекарственный препарат в молоко у человека. Женщинам, инфицированным ВИЧ, следует избегать грудного вскармливания для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции детям. Фертильность Исследования на животных не показали влияния лопинавира/ритонавира на фертильность. Отсутствуют данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность у человека.

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. При одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное) препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания». Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом. В терапевтических концентрациях лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2. Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами системы 22 цитохрома Р450 и путем глюкуронирования. Лопинавир + Ритонавир содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами Р450 изоформы CYP3A in vitro. Совместное назначение препарата Лопинавир + Ритонавир и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные явления. Лопинавир + Ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Противопоказания»). Исследования в естественных условиях выявили способность препарата Лопинавир + Ритонавир запускать свой метаболизм и повышать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизируемых группой ферментов цитохрома Р450 (включая CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронирования. Это может привести к уменьшению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств. Лекарственные средства, противопоказанные, в частности, по причине ожидаемой выраженной степени взаимодействия и потенциально серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания». Известные и предполагаемые взаимодействия с выбранными антиретровирусными лекарственными препаратами и лекарственными препаратами других групп перечислены в Таблице 5. Взаимодействия между препаратом Лопинавир + Ритонавир и одновременно принимаемыми лекарственными препаратами представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔»; раз в день как «РД», дважды в день как «ДД» и три раза в день как «ТД»). Если не указано иное, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (т.е. 400/100 мг 2 раза в день). Таблица 5. Данные о лекарственных взаимодействиях Фармакотерапевтическая группа одновременно принимаемого препарата Влияние на концентрации препаратов Средние геометрические изменения (%) AUC, Cmax, Cmin Механизм взаимодействия Клинические рекомендации, касающиеся одновременного применения с препаратом Лопинавир + Ритонавир Антиретровирусные препараты 23 Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Ставудин, ламивудин Лопинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется. Абакавир, зидовудин Абакавир, зидовудин: концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкуронидации, вызванной лопинавиром/ритонавиром Клиническая значимость снижения концентрации абакавира и зидовудина неизвестна. Тенофовир, 300 мг РД Тенофовир: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Лопинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется. Более высокая концентрация тенофовира может способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренз 600 мг РД Лопинавир: AUC: ↓ 20 % Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42 % Дозу препарата Лопинавир + Ритонавир следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в день при одновременном приеме с эфавирензом. Эфавиренз 600 мг РД (лопинавир/ритонавир 500/125 мг ДД) Лопинавир: ↔ (соответствует дозе 400/100 мг ДД, принимаемой отдельно) Невирапин, 200 мг ДД Лопинавир: AUC: ↓ 27 % Cmax: ↓ 19 % Cmin: ↓ 51 % Дозу препарата Лопинавир + Ритонавир следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в день при одновременном приеме с невирапином. Этравирин (лопинавир/ритонавир таблетки 400/100 мг ДД) Этравирин: AUC: ↓ 35 % Cmax: ↓ 45 % Cmin: ↓ 30 % Лопинавир: Коррекция дозы не требуется. 24 AUC: ↔ Cmin: ↓ 20 % Cmax: ↔ Рилпивирин (лопинавир/ритонавир в капсулах 400/100 мг ДД) Рилпивирин: AUC: ↑ 52 % Cmin: ↑ 74 % Cmax: ↑ 29 % Лопинавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 11 % (ингибирование ферментов CYP3A) Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир с рилпивирином вызывает повышение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется. Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 Маравирок Маравирок: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% (ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром) Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в день во время одновременного приема с препаратом Лопинавир + Ритонавир в дозировке 400/100 мг 2 раза в день Ингибиторы интегразы Ралтегравир Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30 % Лопинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется. Одновременное применение с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утвержденными руководствами совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется. Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг ДД) (лопинавир/ритонавир 400/100 мг ДД) Фосампренавир: концентрация ампренавира значительно снижается Одновременное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг ДД) и препарата Лопинавир + 25 или фосампренавир (1400 мг ДД) (лопинавир/ритонавир 533/133 мг ДД) Ритонавир (533/133 мг ДД) у пациентов, получающих лечение ингибиторами протеазы, приводит к высокому риску развития нежелательных явлений со стороны желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) и повышению концентрации триглицеридов при использовании комбинированной терапии без увеличения вирусологической эффективности в сравнении со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение данных двух препаратов не рекомендуется. Индинавир, 600 мг ДД Индинавир: AUC: ↔ Cmax: ↓ Cmin: ↑ в 3,5 раза (по отношению к индинавиру 800 мг ТД в виде монотерапии) Лопинавир: ↔ (по отношению к полученным ранее данным) Соответствующие дозы для данной комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не установлены. Саквинавир 1000 мг ДД Саквинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется. Типранавир/ритонавир (500/100 мг ДД) Лопинавир: AUC: ↓ 55 % Cmax: ↓ 47 % Cmin: ↓ 70 % Одновременное применение данных двух препаратов не рекомендуется. Препараты снижающие кислотность 26 Омепразол (40 мг РД) Омепразол: ↔ Лопинавир: ↔ Коррекция дозы не требуется. Ранитидин (150 мг однократно) Ранитидин: ↔ Коррекция дозы не требуется. Альфа1-адреноблокаторы Алфузозин Алфузозин: в связи со способностью лопинавира/ритонавира ингибировать CYP3A ожидается повышение концентрации алфузозина. Совместное применение препарата Лопинавир + Ритонавира и алфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, т.ч. артериальной гипотензии. Анальгетики Фентанил Фентанил: увеличение риска побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир + Ритонавир рекомендован тщательный мониторинг нежелательных явлений (особенно угнетения дыхания и седации). Антиангинальные препараты Ранолазин В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается повышение концентрации ранолазина. Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и ранолазина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Антиаритмические препараты Амиодарон, дронедарон Амиодарон, дронедарон: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A Одновременное применение препарата Лопинавир + Ритонавир и амиодарона или дронедарона противопоказано 27 лопинавиром/ритонавиром (см. раздел «Противопоказания») в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных реакций. Дигоксин Дигоксин: концентрация в плазме может увеличиваться в связи ингибированием Р- гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Р- гликопротеина. В случае одновременного применения препарата Лопинавир + Ритонавир и дигоксина требуется соблюдать осторожность, а также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина. Особое внимание следует уделять при назначении препарата Лопинавир + Ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидается значительное повышение концентрации дигоксина в плазме в связи с выраженным ингибирующим действием ритонавира на Р- гликопротеин. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Лопинавир + Ритонавир, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым. Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин: концентрации могут увеличиваться при Требуется соблюдать осторожность, по возможности, рекомендуется мониторинг концентрации препарата. 28 одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Антибиотики Кларитромицин Кларитромицин: ожидается умеренное повышение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин совместно с препаратом Лопинавир + Ритонавир пациентам с нарушениями функции печени или почек. Противоопухолевые препараты Афатиниб (ритонавир 200 мг ДД) Афатиниб: AUC: ↑ Cmax: ↑ степень увеличения зависит от времени введения ритонавира. В связи с выраженным ингибирующим влиянием лопинавира/ритонавира на BCRP (белок резистентности рака молочной железы/ABCG2) и Р- гликопротеин. Следует проявлять осторожность при назначении афатиниба в сочетании с препаратом Лопинавир + Ритонавир. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по применению для афатиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба. Церитиниб При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке При применении церитиниба одновременно с препаратом Лопинавир + Ритонавир необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по 29 вследствие ингибирующего действия лопинавира/риотнавира на CYP3A и Р-гликопротеин. коррекции дозы см. в инструкции по применению для церитиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба. Большинство ингибиторов тирозинкиназы: дасатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин Большинство ингибиторов тирозинкиназы: дасатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин: риск более тяжелых нежелательных явлений в связи с более высокими концентрациями в сыворотке ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Необходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов. Ибрутиниб При одновре

Пациенты с сопутствующими заболеваниями Нарушение функции печени Безопасность и эффективность комбинации лопинавира + ритонавира не была установлена у пациентов со значительными нарушениями функции печени. Препарат Лопинавир + Ритонавир противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см раздел «Противопоказания»). Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни нежелательных реакций со стороны печени. При проведении сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо следовать указаниям из соответствующих инструкций по применению. У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая пациентов с хроническим активным гепатитом, чаще развиваются нарушения функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны наблюдаться в соответствии со 55 стандартной клинической практикой. В случае ухудшения или обострения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть необходимость прерывания или прекращения лечения. Сообщалось о повышении уровня трансаминаз с повышением или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, получавших профилактическое лечение после интенсивного курса лечения через 7 дней после начала терапии лопинавиром + ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени носили тяжелый характер. До начала лечения лопинавиром + ритонавиром должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования. За такими пациентами следует установить тщательный контроль во время лечения. Нарушение функции почек Применение препарата Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышение концентрации в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью. Так как лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе. Гемофилия Сообщалось об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших лечение ингибиторами протеазы. Некоторые пациенты дополнительно применяли фактор VIII. В более чем половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после приостановки лечения. Была установлена причинно-следственная связь, хотя ее механизм остается невыясненным. Пациентов с гемофилией необходимо предупредить о вероятности усиления кровотечений. Панкреатит Сообщалось о случаях панкреатита у пациентов, получавших лопинавир + ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов в анамнезе присутствовал панкреатит и (или) сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, связанными с развитием панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут иметь более высокий риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита. Возможность развития панкреатита необходимо иметь в виду при появлении клинических симптомов (тошнота, 56 рвота, боль в животе) или отклонений лабораторных показателей от нормы (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты с перечисленными признаками или симптомами должны пройти дополнительное обследование, и в случае подтверждения диагноза панкреатита лечение препаратом Лопинавир + Ритонавир следует приостановить (см. раздел «Побочное действие»). Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что ведет к серьезным клинически значимым состояниям или усугублению симптомов. Такие реакции обычно наблюдаются в первые несколько недель или месяцев после начала КАРТ. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Следует дополнительно оценить любые воспалительные симптомы и при необходимости назначить лечение. Также на фоне синдрома восстановления иммунитета сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения. Остеонекроз Хотя этиология считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с ВИЧ-инфекцией поздней стадии и (или) получающих в течение длительного времени комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ). Пациентам следует обратиться к врачу в случае появления ломоты, боли или скованности в суставах и при затруднении движения. Удлинение интервала PR Лопинавир + ритонавир может вызывать умеренное бессимптомное удлинение интервала PR у некоторых здоровых взрослых пациентов. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады 2-й и 3-й степени у пациентов, получающих лопинавир + ритонавир, с сопутствующими органическими заболеваниями сердца и существующими ранее отклонениями со стороны проводящей системы сердца, или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые удлиняют интервал PR (например, верапамил и атазанавир). Таким пациентам препарат Лопинавир + Ритонавир следует применять с осторожностью. Масса тела и показатели обмена веществ 57 На фоне антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, концентрация липидов и глюкозы в плазме крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Существуют значимые свидетельства влияния лечения на увеличение концентрации липидов. Однако убедительных данных о связи увеличения массы тела с каким-либо конкретным лечением нет. Мониторинг концентрации липидов и глюкозы в плазме крови необходимо проводить в соответствии с разработанными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью.

Симптомы Имеются сообщения о случаях передозировки лопинавиром + ритонавиром в лекарственной форме раствор для приема внутрь. Сообщалось о следующих эффектах, возникших на фоне случайной передозировки у недоношенных младенцев: полная атриовентрикулярная блокада, кардиомиопатия, лактат-ацидоз, острая почечная недостаточность. Препарат Лопинавир + Ритонавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь является высококонцентрированным и содержит 42,4 % (об./об.) этанола и 15,3 % (масс./об.) пропиленгликоля, поэтому следует проявлять особое внимание при точном расчете дозы лопинавира/ритонавира для предупреждения передозировки, особенно в случае применения препарата у младенцев и детей раннего возраста. В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. 21 Лечение Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными функциями организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка. Для удаления неабсорбированного лекарственного препарата может быть полезно применение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. Однако, в случае передозировки препаратом Лопинавир + Ритонавир (раствор для приема внутрь) диализ может быть использован для удаления этанола и пропиленгликоля.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например, головокружения, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования влияния лопинавира/ритонавира на способность к вождению автотранспорта и управления механизмами не проводились. Раствор для приема внутрь лопинавир/ритонавир содержит этанол (42,4 % об./об.).

• Вирусный гепатит В и С. • Цирроз печени. • Повышение активности «печеночных» ферментов. • Панкреатит. • Гемофилия А и В. • Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия). • Алкоголизм. • Эпилепсия. • Черепно-мозговая травма. • Заболевания головного мозга. 12 • Детский возраст (до 18 лет). • Пожилой возраст (старше 65 лет). • Пациенты с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). • Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»): - аторвастатин; - тадалафил (для лечения легочной гипертензии); - риоцигуат; - ворапаксар; - фузидиевая кислота при костно-суставных инфекциях; - салметерол; - ривароксабан; - рифампицин; - флутиказон или другие глюкокортикоиды, которые метаболизируются CYP3A4 (такие как будесонид и триамцинолон); - фосампренавир, фосампренавир/ритонавир; - типранавир/ритонавир; - кетоконазол (высокие дозы > 200 мг в день); - итраконазол (высокие дозы > 200 мг в день); - боцепревир; - симепревир; - телапревир; - глекапревир/пибрентасвир; - софосбувир/велпатасвир/воксилапревир; - апалутамид. • Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»): - бедаквилин; - вориконазол; - ибрутиниб; - абемациклиб; - энкорафениб. • Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы 13 «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»): - дигоксин; - бепридил; - лидокаин; - хинидин; - кларитромицин; - эритромицин; - хлорфенирамин; - афатиниб; - церитиниб; - фенитоин; - карбамазепин; - фенобарбитал; - тразодон; - мидазолам (для парентерального введения); - силденафил, тадалафил (для лечения эректильной дисфункции); - розувастатин; - бозентан.

Комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир. Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и, тем самым, обеспечивает противовирусную активность препарата. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает 2 расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Влияние на ЭКГ Интервал QTcF оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Проводилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Максимальное среднее отклонение (95% верхняя доверительная граница) QTcF по сравнению с плацебо составляло 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и 800/200 мг 2 раза в сутки соответственно. Индуцированное удлинение интервала QRS от 6 мс до 9,5 мс при применении высокой дозы лопинавира/ритонавира (800/200 мг два раза в день) способствует удлинению интервала QT. Изменения, наблюдавшиеся при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдавшиеся в равновесном состоянии при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира 1 раз в день или 2 раза в день. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано удлинения интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс. В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено умеренное увеличение интервала PR. Средние изменения от базовой линии в интервале PR варьировались от 11,6 до 24,4 мс в 12-часовой интервал после применения дозы. Максимальный интервал PR составлял 286 мс; не наблюдалось развития предсердно- желудочковой блокады II или III степени. Антивирусная активность in vitro Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали, соответственно, в остро инфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. В отсутствие сыворотке крови человека средняя концентрация 50% ингибирования (IC50) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19нМ. В отсутствие и в присутствии 50% сыворотки крови человека средняя IC50 лопинавира против штаммов ВИЧ-1/IIIB в клетках МТ4 составляла 17 нМ и 102 нМ соответственно. В отсутствии 50% сыворотки крови человека средняя IC50 лопинавира против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1 составляла 6,5 нМ. Резистентность Выделение резистентных штаммов in vitro Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro. ВИЧ- 3 1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения лопинавиром/ритонавиром. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру. Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне. Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях Фазы II и одном исследовании Фазы III. Пациенты имели незавершённую супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на лопинавир/ритонавир и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определённый как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено трёх/четырёхкратное повышение концентрации IC50 в сравнении с исходными штаммами (с 6,2 до 43-кратной, в сравнении с дикими типами вируса). Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами 4 протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана ЕС50 лопинавира против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше ЕС50 против диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение лопинавиром/ритонавиром. У пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Выводы, оценивающие важность отдельных мутаций или мутационных образцов, будут дополнены дополнительной информацией. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки расшифровки результатов исследований резистентности. Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром, с учётом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение ЕС50 лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение ЕС50 диких типов ВИЧ в диапазоне от 0,6 до 96-кратного. После 48 недель лечения лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил <400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7 и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в ВИЧ протеазе, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Так как эти пациенты ранее не принимали лопинавир/ритонавир или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших 5 лопинавир/ритонавир. Перекрестная резистентность Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения лопинавиром/ритонавиром у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II Фазы и одного исследования III Фазы по изучению лопинавира/ритонавира у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC50 лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 крат соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрёстной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC50 от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов, соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 до 1,8, соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира. Фармакокинетика Абсорбция Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ- инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром. Влияние пищи на всасывание препарата 6 При применении лопинавира/ритонавира (в лекарственной форме раствор для приема внутрь) с жирной пищей (872 ккал, 56 % калорийности за счет жира) AUC и Сmах лопинавира увеличивались на 130 % и 56 % соответственно по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, раствор лопинавира/ритонавира следует принимать во время еды. Распределение В равновесном состоянии приблизительно 98–99 % лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов. Биотрансформация В исследованиях in vitro показано, что лопинавир подвергается окислительному метаболизму преимущественно с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир – мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14 С-лопинавиром), 89 % радиоактивности обе