Валацикловир

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет: • Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis). • Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вы- званных ВПГ, включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом. • Профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ) и заболеваний по- сле трансплантации паренхимотозных органов. Взрослые • Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмологического опоясывающего герпеса.

• Повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или любому другому компоненту препарата. • Детский возраст до 12 лет. • Детский возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмологиче- ского опоясывающего герпеса.

Препарат Вирдел принимается вне зависимости от приема пищи, таблетки следует запи- вать водой. Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также ла- бильный герпес (Herpes labialis) Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет Рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В случае первичного гер- песа, который может протекать в более тяжелой форме, лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При реци- дивах ВПГ наиболее верным считается назначение препарата Вирдел в продромальном пе- риоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. Применение валацик- ловира может предотвратить развитие поражения, если его применять при первых призна- ках и симптомах рецидива, вызванного ВПГ. В качестве альтернативного лечения лабиального герпеса эффективно назначение препа- рата Вирдел в дозе 2000 мг 2 раза в сутки в течение 1 суток. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 сутки, так как превышение продолжительности этого курса лечения не приводит к дополнительной клинической пользе. Терапия должна быть начата при появлении самих ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение). Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызван- ных ВПГ, включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет У иммунокомпетентных пациентов рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки. Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии. Взрослые с иммунодефицитом У взрослых пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии. Профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, и заболеваний после трансплантации па- ренхиматозных органов Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет Рекомендуемая доза составляет 2000 мг 4 раза в сутки, назначается как можно раньше, по- сле трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина. Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен. Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмологического герпеса Взрос- лые Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Особые группы пациентов Дети Эффективность лечения вал ацикловиром у детей не исследовали. Пациенты пожилого возраста Необходимо учитывать возможные нарушения функции почек у пациентов пожилого воз- раста, доза препарата Вирдел должна быть соответствующим образом скорректирована. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс. Пациенты с нарушением функции почек Дозу препарата Вирдел рекомендуется уменьшать у пациентов с выраженным нарушением функции почек (см. режим дозирования в Таблице 2). У таких пациентов необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс. Таблица 2. Коррекция дозы препарата Вирдел для применения у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек Показания Клиренс креатинина, мл/мин Доза препарата Вирдел Опоясывающий герпес и не менее 50 1000 мг 3 раза в сутки офтальмологический от 30 до 49 1000 мг 2 раза в сутки опоясывающий герпес у от 10 до 29 1000 мг 1 раз в сутки иммунокомпетентных менее 10 500мг 1 раз в сутки взрослых (лечение) ВПГ (лечение) Иммунокомпетентные не менее 30 500 мг 2 раза в сутки взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет менее 30 500 мг 1 раз в сутки Лабиальный герпес у не менее 50 2000 мг 2 раза в сутки иммунокомпетентных от 30 до 49 1000 мг 2 раза в сутки взрослых и подростков в от 10 до 29 500 мг 2 раз в сутки возрасте от 12 до 18 лет менее 10 500мг 1 раз в сутки (лечение) ВПГ (профилактика (супрессия)) Иммунокомпетентные не менее 30 500 м г 1 раза в сутки взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет менее 30 500 мг 1 раз в двое суток Взрослые с не менее 30 500 мг 2 раза в сутки иммунодефицитом менее 30 500 м г 1 раз в сутки Профилактика инфекций. вызванных ЦМВ. у взрослых и подростков в воз- расте от 12 до 18 лет не менее 75 от 50 до 75 от 25 до 50 от 10 до 25 менее 10 ли пациентов на гемодиализе 2000 мг 4 раза в сутки 1500 мг 4 раза в сутки 1500 мг 3 раз в сутки 1500 мг 2 раз в сутки 1500мг 1 раз в сутки Дополнительная информация для показания: лечение инфекций кожи и слизистых оболо- чек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный гер- пес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis) Опыт применения валацикловира у детей со значениями клиренса креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м 2 отсутствует. Дополнительная информация для показания: профилактика инфекций, вызванных ЦМВ. и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов. Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в период, когда функция по- чек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплан- тата, при этом доза препарата Вирдел корректируется в соответствие с показателями кли- ренса креатинина. Дополнительная информация для показания: лечение опоясывающего герпеса (Herpes zos- ter) и офтальмологического опоясывающего герпеса. Препарат Вирдел следует принимать после гемодиализа у пациентов, которым проводят периодический гемодиализ. Пациенты с нарушением функции печени На основании исследования с применением однократной дозы валацикловира 1000 мг у взрослых пациентов с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (при сохранен- ной синтетической функции печени) коррекции дозы валацикловира не требуется. Фарма- кокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелой степенью нарушения функции пе- чени (декомпенсированным циррозом), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствует о необходимости коррек- ции дозы валацикловира. однако клинический опыт при данных патологиях ограничен. Информация о дозах более 4000 мг в сутки для пациентов с инфекциями, вызванными ВПГ и ЦМВ. указана в разделе «Особые указания».

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена следующим обра- зом: очень часто: ≥1 на 10, часто: ≥1 на 100 и <1 на 10. нечасто: ≥1 на 1000 и <1 на 100, редко: ≥1 на 10000 и <1 на 1000, очень редко: <1 па 10000, частота неизвестна (на основа- нии имеющихся данных оценить невозможно). Данные клинических исследований Со стороны нервной системы Часто: головная боль. Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота. Данные постмаркетинговых исследований Со стороны органов крови и органов кроветворения Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения. В основном, лейкопения наблюдалась у паци- ентов со сниженным иммунитетом. Со стороны иммунной системы Очень редко: анафилаксия. Со стороны нервной системы и психики Редко: головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания. Очень редко: ажитация, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома. Перечисленные выше симптомы, в основном, обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с нарушением функции почек или на фоне других предраспола- гающих состояний. У взрослых пациентов с трансплантированным органом, получающих высокие дозы (8 г в день) валацикловира для профилактики ЦМВ-инфекции, неврологиче- ские реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз. Со стороны дыхательной системы и органов средостения Нечасто: одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта Редко: дискомфорт в животе, рвота, диарея. Со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко: обратимые нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расценивают как проявления гепатита. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Нечасто: высыпания, включая проявления фоточувствительности. Редко: зуд. Очень редко: крапивница, ангионевротический отек. Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлени- ями (DRESS-синдром) (см. раздел «Особые указания»). Со стороны мочевыделительной системы Нечасто: гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек). Редко: нарушения функции почек. Очень редко: острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек. Сообщалось о случае осаждения кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев. Необходимо соблюдать адекватный питьевой режим во время лечения. Частота неизвестна: тубулоинтерстициальный нефрит. Прочие: у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительно периода времени, наблюдались случаи почечной недоста- точности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с теми же основным и/или сопутствующими заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Клинически значимые взаимодействия не установлены. Ацикловир выводится почками, в основном, в неизмененном виде посредством активной почечной секреции. Сочетанное применение лекарственных средств с этим механизмом вы- ведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови. После назначения валацикловира в дозе 1000 мг и препаратов циметидин, пробенецид, которые выводятся тем же путем, что и валацикловир. наблюдается повышение AUC ацикловира и, таким образом, снижается почечный клиренс ацикловира. Тем не менее, ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекции дозы валацикловира не требуется. При лечении лабиального герпеса, профилактике и лечении заболеваний, вызванных ЦМВ. необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4000 мг в сутки и выше) и лекарственных препаратов, которые кон- курируют с ацикловиром за путь выведения, так как существует потенциальная угроза по- вышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мо- фетила (иммунодепрессант, применяемый у пациентов после трансплантации органов) при одновременном применении этих препаратов. Одновременное применение валацикловира с нефротоксичными препаратами, в том числе аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодированным контрастным веществом, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом. циклоспорином и такролимусом. должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции по- чек, и требует регулярного мониторинга функции почек.

Гидратация У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, необходимо обеспечить адекватный водно-электролитный баланс. Применение у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого воз- раста Поскольку ацикловир выводится почками, необходимо уменьшить дозу препарата Вирдел у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов пожилого возраста может наблю- даться нарушение функции почек, поэтому следует рассмотреть уменьшение дозы для этой группы пациентов. Как пациенты пожилого возраста, так и пациенты с нарушением функ- ции почек входят в группу пациентов повышенного риска развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательный врачебный контроль. Как правило, эти реакции в основном носят обратимый характер в случае отмены препарата. Лечение лабильного герпеса и профилактика ЦМВ инфекций и заболеваний Применение высоких доз препарата Вирдел при нарушении функции печени и после пере- садки печени Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4000 мг в сутки и выше) у па- циентов с заболеванием печени, поэтому таким пациентам высокие дозы препарата Вирдел должны назначаться с осторожностью. Специальные исследования по изучению действия валацикловира при пересадке печени не проводились. Однако было установлено, что про- филактическое назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления ЦМВ-ин- фекции и заболевания. Использование при генитальном герпесе Пациентам следует воздерживаться от половых контактов при наличии симптомов, даже если лечение противовирусным препаратом Вирдел уже было начато. Супрессивная тера- пия препаратом Вирдел снижает риск передачи генитального герпеса, но полностью не ис- ключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Вирдел рекомендуется в сочетании с надежными средствами барьерной контрацепции. Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-син- дром) На фоне лечения валацикловиром сообщалось о DRESS-синдроме, который может быть угрожающим жизни или смертельным. При назначении препарата пациента следует ознакомить с признаками и симптомами DRESS-синдрома и тщательно отслеживать кож- ные реакции. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии DRESS-синдрома, прием валацикловира следует немедленно отменить и рассмотреть во- прос об альтернативном лечении (в случае необходимости). Если у пациента развился DRESS-синдром на фоне применения валацикловира, лечение валацикловиром у данного пациента ни в коем случае в дальнейшем нельзя возобновлять. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕД- СТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ При оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира.

Симптомы Острая почечная недостаточность и нарушения со стороны центральной нервной системы (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги, кома); возможны тошнота, рвота. Лечение Гемодиализ (при острой почечной недостаточности и анурии).

У пациентов с почечной недостаточностью; пациентов с клинически выраженными фор- мами ВИЧ-инфекции; при одновременном приеме нефротоксичных лекарственных средств. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВА- НИЯ Фертильность В исследованиях на животных валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Тем не менее, применение высоких доз ацикловира при парентеральном введении вызывало тести- кулярные эффекты у крыс и собак. Исследования по влиянию валацикловира на фертильность у людей не проводились. Од- нако не было зарегистрировано изменений в количестве, подвижности и морфологии спер- матозоидов у 20 пациентов через 6 месяцев ежедневного применения валацикловира в дозах от 400 мг до 1000 мг. Беременность Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности. Препа- рат следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В регистрах беременных были задокументированы исходы беременности у женщин, при- нимавших валацикловир или другие препараты, содержащие ацикловир (ацикловир явля- ется активным метаболитом препарата Вирдел), 111 и 1246 наблюдений соответственно (из которых 29 и 756 принимали препараты в первом триместре беременности), представляли собой исходы беременности, зарегистрированные проспективно. Анализ данных, представ- ленных в регистре беременных, подвергавшихся воздействию ацикловира, не выявил уве- личения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией, ни по одному из пороков развития не выявлено специфичности или закономерности, указываю- щих на общую причину. Поскольку в регистр беременных было включено небольшое ко- личество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя. Грудное вскармливание Ацикловир, основной метаболит валацикловира. проникает в грудное молоко. После при- ема валацикловира в дозе 500 мг внутрь Сmax в грудном молоке в 0.5-2.3 раза (в среднем в 1.4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Соотношение значений AUC ацикловира в грудном молоке к AUC в сыворотке крови ма- тери варьировались от 1.4 до 2,6 (среднее значение 2.2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2.24 мкг/мл (9.95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки дети, находящиеся на грудном вскармливании, подвергаются такому же воздействию ацикловира, как приеме его внутрь в дозе около 0.61 мг/кг/сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови. Валацикловир в неизменном виде не определялся в плазме крови матери, грудном молоке или в моче ребенка. Валацикловир следует назначать с осторожностью женщинам в период грудного вскармли- вания. Тем не менее, ацикловир для внутривенного введения применяется для лечения ВПГ у мла- денцев в дозе 30 мг/кг/сутки.

Механизм действия Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуа- нина). В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацик- ловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы. Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью /и vitro против вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, варицелла-зостер вируса (ВЗВ) (Varicella zoster virus), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) и вируса герпеса 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилиро- вания и превращается в активную форму - ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментов является вирусная тимидинкиназа. которая присут- ствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Эта необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК- по- лимеразу и. будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК. что приводит к облигатному разрыву цени, прекращению синтеза ДНК и. следовательно, к блокированию репликации вируса. Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приво- дит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях сниже- ние чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с наруше- нием структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих раз- новидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма. По результатам обширного исследования штаммов ВПГ и ВЗВ. отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установ- лено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа. пациентов получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфи- цированных. Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжи- тельность и сокращает процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени валацикловиргидролазой. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не снижается от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависи- мой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) по сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг. Таблица 1. Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2000 мг здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени Фармакокинетические 250 мг 500 мг 1000 мг 2000 мг параметры ацикловира (N=15) (N=15) (N=15) (N=15) Сmax мкмоль/л 9,78±1,71 15,0±4,23 23,1±8,53 36,9±6,36 мкг/мл 2,20±0,38 3,37±0,95 5,20±1,92 8,30±1,43 Тmax часы (ч) 0,75 (0,75-1,5) 1,0 (0,75-2,5) 2,0 (0,75-3,0) 2,0(1,5-3,0) AUC ч*мкмоль/л 24,4±3,65 49,3±7,77 83,9±20,1 131±28,3 ч* мкг/мл 5,50±0,82 11,1±1,75 18,9±4,51 29,5±6,36 Сmax - максимальная концентрация в плазме крови: Тmax - время до достижения максимальной концентрации в плазме крови; AUC - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время». Значения Сmax и AUC отражают среднее стандартное отклонение. Значения для Тmax отражают медианное значение и диапазон значений. Максимальная концентрация валацикловира в плазме крови составляет лишь 4% от концен- трации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после при- ема препарата. Через 3 часа после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения и ниже. Валацикловир и ацикловир имеют аналогич- ные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. ВЗВ и ВПГ значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после при- ема валацикловира внутрь. Распределение Степень связывания валацикловира с белками плазмы крови очень низкая (15%). Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) определяется как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови и составляет около 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-OH-ACV); около 2.5% для метаболита 9-(карбоксиме- токси)метил-гуанина (CMMG). Метаболизм После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пре- системного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир превра- щается в малые метаболиты: CMMG под воздействием этилового спирта и альдегиддегид- рогеназы; 8-OH-ACV под воздействием альдегидоксидазы. Примерно 88 % от общего сово- купного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир. 11% - на CMMG и 1% - на 8-OH-ACV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы ци- тохрома Р450. Выведение У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 часов. Менее 1% от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизменном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (бо- лее 80% от принятой дозы) и метаболита ацикловира - CMMG. Фармакокинетика в особых группах пациентов Пациенты с поражением почек Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличива- ется с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминаль- ной стадией почечной недостаточности средний период полувыведения ацикловира после применения валацикловира составляет 14-часов по сравнению с примерно 3 часами при нормальной функции почек. Экспозиция ацикловира и его метаболитов CMMG и 8-OH-ACV в плазме крови и ЦСЖ оце- нивались в стабильном состоянии после многократного приема валацикловира у 6 пациен- тов с нормальной функцией почек (средний клиренс креатинина 111 мл/мин, диапазон 91- 144 мл/мин), получавших 2000 мг каждые 6 часов, и у 3 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (средний клиренс креатинина 26 мл/мин, диапазон 17-31 мл/мин), получавших 1500 мг каждые 12 часов. При тяжелой степени почечной недостаточ- ности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, так же как и в ЦСЖ, концентрации ацикловира. CMMG и 8-OH-ACV были в 2,4 и 5-6 раз выше, соответственно. Не было различия в степени проникновения ацикловира в ЦСЖ (определялась как соотно- шение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови), CMMG или 8-ОН- ACV между двумя популя- циями с тяжелой степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек. Пациенты с поражением печени Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточно- стью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Период полувыведения ацикловира не зависит от функции печени. Беременность В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беремен- ности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при еже- дневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг в сутки, которая примерно 2 раза превышала AUC при приеме ацикловира внутрь в дозе 1200 мг в сутки. ВИЧ-инфекция У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг ва- лацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровыми добровольцами. Трансплантация органов Максимальная концентрация ацикловира у пациентов после трансплантации органов, полу- чавших 2000 мг валацикловира 4 раза в сутки, была сопоставима или выше максимальной концентрации, наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу. Уста- новленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высо- кие.